COVID-19 και το έντερο

Το οξύ αναπνευστικό σύνδρομο κοροναϊός 2 (SARS-CoV-2), που είναι ο ιός που είναι υπεύθυνος για τη νόσο του κορωνοϊού 2019 (COVID-19), έχει μολύνει περισσότερους από 625 εκατομμύρια ανθρώπους και έχει προκαλέσει περισσότερους από 6,5 εκατομμύρια θανάτους μέχρι σήμερα. Αν και ο COVID-19 είναι πρωτίστως αναπνευστική νόσος, μπορεί επίσης να οδηγήσει σε νευρολογικά και γαστρεντερικά συμπτώματα.

ένα νέο ΘΡΕΠΤΙΚΕΣ ουσιες Αυτή η μελέτη εξετάζει τον αντίκτυπο του COVID-19 στο έντερο, όπου οι ερευνητές συνοψίζουν τις τρέχουσες γνώσεις σχετικά με τους υποκείμενους μηχανισμούς και τις πιθανές θεραπευτικές προσεγγίσεις.

μελέτη: COVID-19 και εντερική βλάβη. Πίστωση εικόνας: Crystal Light / Shutterstock.com

Εισαγωγή

Περίπου ένας στους 15 ασθενείς με COVID-19 αναφέρει γαστρεντερικά συμπτώματα όπως διάρροια, ναυτία και έμετο, ενώ περίπου το 50% αυτών των ατόμων εμφανίζει κοιλιακό άλγος. Ωστόσο, η πραγματική κατανομή τέτοιων συμπτωμάτων ποικίλλει μεταξύ χωρών, περιοχών και ακόμη και μεταξύ ατόμων, υποδηλώνοντας έτσι έναν σημαντικό ρόλο γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων.

Ο Covid-19 επηρεάζει πιο σοβαρά τους άνδρες και έχει υψηλότερο κίνδυνο θανάτου σε σύγκριση με τις γυναίκες. Τα άτομα ηλικίας 65 ετών και άνω διατρέχουν επίσης υψηλότερο κίνδυνο για ανεπιθύμητες εκβάσεις και, ως εκ τούτου, δίνεται προτεραιότητα στον εμβολιασμό κατά του Covid-19.

Τα μικρά παιδιά κάτω των πέντε ετών είναι επίσης πιο επιρρεπή στον σοβαρό Covid-19. Επιπλέον, τα παιδιά μπορεί να αναπτύξουν μια σπάνια επιπλοκή που ονομάζεται πολυσυστημικό φλεγμονώδες σύνδρομο στα παιδιά (MIS-C), η οποία είναι θανατηφόρα σε ένα μικρό ποσοστό των περιπτώσεων.

Όπως έχουν δείξει πολλές προηγούμενες μελέτες, τα γαστρεντερικά συμπτώματα στον COVID-19 εμφανίζονται ανεξάρτητα από την ηλικία. Το τοίχωμα του γαστρεντερικού σωλήνα αποτελείται από ένα βλεννογόνο επιθηλιακό στρώμα, με ένα υποβλεννογόνιο στρώμα. Σε αυτό το τοίχωμα είναι ενσωματωμένα κομμάτια λεμφικού ιστού που σχετίζονται με το έντερο (MALT/GALT).

Κυτοκίνες στον COVID-19

Ο SARS-CoV-2 προκαλεί φλεγμονή και αντιική απόκριση στο τοίχωμα του εντέρου. Το γονιδίωμα μονόκλωνου ριβονουκλεϊκού οξέος (RNA) του SARS-CoV-2 αναγνωρίζεται από υποδοχείς τύπου toll (TLRs) στα επιθηλιακά κύτταρα του εντέρου. Αυτοί οι υποδοχείς ενεργοποιούν το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα και παράγουν φλεγμονώδεις κυτοκίνες, μερικές από τις οποίες περιλαμβάνουν ιντερφερόνες (IFN) και παράγοντα νέκρωσης όγκου (TNF)-α.

Οι IFN δρουν μέσω των υποδοχέων τους για να ενεργοποιήσουν το μονοπάτι JAK/STAT, επάγοντας έτσι έκφραση γονιδίου διεγερμένου από IFN (ISG), το οποίο αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό και τη μόλυνση γειτονικών κυττάρων από τον SARS-CoV-2. Έχουν αναφερθεί αρκετοί μηχανισμοί αντιϊκής δράσης της IFN, συμπεριλαμβανομένης της αποδόμησης των ιϊκών νουκλεοτιδίων από RNases, της αναστολής της μετάφρασης του ιού μέσω ενεργοποιημένης πρωτεϊνικής κινάσης RNA (PKR) και της αναστολής της απελευθέρωσης ιοσωμάτων.

Εκτός από αυτές τις αντιαντιγραφικές δράσεις, οι IFN επάγουν απόπτωση μολυσμένων κυττάρων και ενεργοποιούν εγγενείς και προσαρμοστικές ανοσολογικές αποκρίσεις, συμπεριλαμβανομένης της στρατολόγησης κυτταροτοξικών Τ κυττάρων για τη θανάτωση μολυσμένων κυττάρων.

Αρκετοί μηχανισμοί ιικής διαφυγής έχουν περιγραφεί προηγουμένως, συμπεριλαμβανομένης της αναστολής της παραγωγής IFN, του αποκλεισμού της δέσμευσης IFN ή του ανταγωνισμού με συμπαράγοντες IFN/IFN για δέσμευση υποδοχέα. Αυτό υποδεικνύει τη σημασία των IFN στην καταπολέμηση της λοίμωξης SARS-CoV-2. Αντίθετα, η υπερβολική δραστηριότητα IFN μπορεί να οδηγήσει σε επιβλαβείς επιπτώσεις στον ξενιστή.

Ο TNF-α είναι μια άλλη βασική αντιική κυτοκίνη για την πρόκληση κυτταρικής απόπτωσης. Η κυριαρχία του υποδεικνύει προχωρημένο COVID-19 σε σύγκριση με τα αρχικά στάδια που κυριαρχούν στην IFN.

Επιπλέον, ο TNF-α απελευθερώνεται από τα κύτταρα CD4 και σχετίζεται με ισχυρότερες αποκρίσεις αντισωμάτων. Η ικανότητά του να ρυθμίζει την απόπτωση είναι προστατευτική, αλλά μπορεί να είναι δυνητικά επιβλαβής για την ενεργοποίηση φλεγμονωδών αποκρίσεων.

Αυτοί οι φλεγμονώδεις μεσολαβητές προάγουν τη στρατολόγηση ανοσοκυττάρων που ξεκινούν μια φλεγμονώδη απόκριση που οδηγεί σε βλάβη των ιστών και γαστρεντερικά συμπτώματα.

Κυτταρική ανοσία στον COVID-19

Τα κυκλοφορούντα σταθερά και πρόσφατα απορροφημένα φαγοκύτταρα απομακρύνουν τα κυτταρικά υπολείμματα, ενώ τα μολυσμένα κύτταρα υφίστανται απόπτωση, εντείνοντας έτσι τη διαδικασία. Αυτό χαρακτηρίζεται από αύξηση της καλπροτεκτίνης των κοπράνων λόγω της απελευθέρωσής της από τα ουδετερόφιλα.

Οι εξωκυτταρικές παγίδες ουδετερόφιλων (NETs) είναι επίσης αυξημένες σε σοβαρό COVID-19 μαζί με δίκλωνο DNA, ελαστάση ουδετερόφιλων και μυελοϋπεροξειδάση, όλοι δείκτες αυξημένης δραστηριότητας ουδετερόφιλων.

Τα δενδριτικά κύτταρα (DCs) φαγοκυτταρώνουν επίσης ιικά σωματίδια και πρωτεΐνες. Ο SARS-CoV-2 φαίνεται να μειώνει τον αριθμό και τη λειτουργία των DC και επίσης βλάπτει την παραγωγή αντιιικής IFN τύπου Ι.

Επιπλέον, τα Τ και Β κύτταρα είναι εξασθενημένα, με αποτέλεσμα μειωμένη επαγωγή μιας αποτελεσματικής έμφυτης ανοσολογικής απόκρισης. Αυτό συμβαίνει μέσω της εξάντλησης των CD4 Τ κυττάρων, τα οποία είναι διεγέρτες της παραγωγής αντισωμάτων Β κυττάρων και της απελευθέρωσης αντιικών κυτταροκινών, καθώς και των κυτταροτοξικών CD8 Τ κυττάρων.

Η λεμφοπενία που σχετίζεται με το COVID-19 πιστεύεται ότι οφείλεται σε λύση μολυσμένων κυττάρων, διακοπή του κανονικού κύκλου ζωής τους ή λεμφική ατροφία. Αυτή η κατάσταση μπορεί επίσης να οφείλεται στη συσσώρευση λευκών αιμοσφαιρίων σε μεγάλους αριθμούς στο έντερο. Ωστόσο, δεν υπάρχουν στοιχεία που να υποστηρίζουν αυτή τη θεωρία, εκτός από τη συσχέτιση εντερικών συμπτωμάτων όπως η διάρροια με σοβαρό COVID-19.

Εντερική δυσβίωση

Μια άλλη αλλαγή που παρατηρείται σταθερά μετά την εντερική μόλυνση SARS-CoV-2 είναι η εντερική δυσβίωση, που χαρακτηρίζεται από αλλαγές στο μικροβίωμα του εντέρου που οδηγούν σε αντίστοιχες διαταραχές στην ομοιόσταση και φλεγμονή του ξενιστή.

Μηχανισμοί τραυματισμού του εντέρου που σχετίζονται με τον COVID-19

Η έμφυτη ανοσολογική ενεργοποίηση μετά από άμεση μόλυνση των εντερικών επιθηλιακών κυττάρων, σε συνδυασμό με βλάβη του επιθηλιακού φραγμού και δυσβίωση, προκαλεί τη στρατολόγηση ουδετερόφιλων, μακροφάγων και δενδριτικών κυττάρων (DCs) στο εντερικό τοίχωμα ως απόκριση. Τα λιπαρά οξέα βραχείας αλυσίδας (SCFAs) όπως το οξικό, το προπιονικό και το βουτυρικό έχουν ισχυρά αντιφλεγμονώδη και ανοσοτροποποιητικά αποτελέσματα. Η απώλεια τους αυξάνει τον κίνδυνο σοβαρής φλεγμονής.

Εκτός από τις αλλαγές στα προφίλ μεταβολιτών και τη φλεγμονή που προκαλείται από τη δέσμευση του SARS-CoV-2 στους υποδοχείς του εντερικού μετατρεπτικού ενζύμου 2 (ACE2) της αγγειοτενσίνης, οι δευτερογενείς επιδράσεις στο μικροβίωμα του εντέρου προκαλούν δυσβίωση.

Βακτηριακά μόρια όπως οι λιποπολυσακχαρίτες μπορούν να προκαλέσουν σοβαρές φλεγμονώδεις αλλαγές και να διαταράξουν τον εντερικό φραγμό μαζί με αυξημένα επίπεδα κυτοκίνης. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε μακροπρόθεσμη απορρύθμιση της φυσιολογίας του ξενιστή και των ανοσολογικών αποκρίσεων.

Ο υποσιτισμός είναι ένα άλλο αποτέλεσμα του COVID-19, ίσως λόγω της παρατεταμένης νοσηλείας στη μονάδα εντατικής θεραπείας (ΜΕΘ). Αυτό θα μπορούσε να σχετίζεται με κακό μεταβολισμό και απορρόφηση θρεπτικών ουσιών στο έντερο, ίσως λόγω μειωμένου ACE2, το οποίο θα μπορούσε να επιδεινώσει άλλες δυσμενείς εκβάσεις, συμπεριλαμβανομένης της δυσβίωσης και της αυξημένης εντερικής διαπερατότητας.

Το αποτέλεσμα είναι “Ένας βρόχος θετικής ανάδρασης για την αύξηση της εντερικής μικροβιακής μετανάστευσης και την ενίσχυση της φλεγμονής, με αποκορύφωμα τη συστηματική φλεγμονή και την καταιγίδα κυτοκινών.Είναι γνωστό ότι σχετίζεται με σοβαρό COVID-19 και σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS).

Τα εκτοπισμένα μικρόβια στη συστηματική κυκλοφορία μπορεί να πυροδοτήσουν μια συστηματική φλεγμονώδη ανοσολογική απόκριση. Αυτό μπορεί να ευθύνεται για λεμφοπενία, φλεγμονώδεις δείκτες και εντερική δυσβίωση.

Η σοβαρότητα του COVID-19 σχετίζεται με μειωμένο πλούτο μικροβιώματος του εντέρου. Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι η δυσβίωση σχετίζεται με αναπνευστική ανεπάρκεια, ακόμη και τρεις μήνες μετά την ανάρρωση από τη σοβαρή COVID-19. Ωστόσο, ένα «καλό» μικροβιακό προφίλ συνδέεται με ευνοϊκά αποτελέσματα. Είναι ενδιαφέρον ότι η εντερική δυσβίωση σχετίζεται επίσης με εντερικά συμπτώματα στο μετα-οξύ σύνδρομο COVID-19 (PACS).

ACE2 στον COVID-19

Πολλές από τις παραπάνω επιδράσεις μπορούν να εξηγηθούν από την παρουσία υποδοχέων ACE2 στα εντερικά κύτταρα σε όλο το γαστρεντερικό σωλήνα, ειδικά στο εντερικό επιθήλιο. Μετά τη μόλυνση, ο SARS-CoV-2 μειώνει την έκφραση του ACE2, καθώς ο υποδοχέας χάνεται μετά τη δέσμευση. Αυτό προκαλεί φλεγμονή και βλάβη στον εντερικό επιθηλιακό φραγμό. Η διαταραχή του φραγμού των υγρών, με δυσρύθμιση των ηλεκτρολυτών, μπορεί να εξηγήσει τη διάρροια.

Επιπλέον, το ACE2 σχετίζεται με διάφορες εντερικές λειτουργίες, συμπεριλαμβανομένης της κυκλοφορίας, της κινητικότητας και της φλεγμονής. Ορισμένες έρευνες υποδηλώνουν ότι οι πιθανές ανισορροπίες τρυπτοφάνης αντιπροσωπεύουν μια πιθανώς διορθώσιμη αιτία και προσέγγιση θεραπείας.

Ο Covid-19 μπορεί επίσης να επηρεάσει τη λειτουργία του εντέρου μέσω της υποξαιμίας των εντερικών κυττάρων, όπως φαίνεται σε άλλες καταστάσεις όπως ο διαβήτης τύπου 2 και η αποφρακτική άπνοια ύπνου, που σχετίζονται με διαλείπουσα υποξία του εντέρου. Η πνευμονία μπορεί επίσης να προκαλέσει εντερικά συμπτώματα μέσω αυξημένης συμπαθητικής δραστηριότητας.

Είναι ενδιαφέρον ότι οι ασθενείς με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου (IBD), συμπεριλαμβανομένης της νόσου του Crohn (CD) και της ελκώδους κολίτιδας (UC), διατρέχουν χαμηλό κίνδυνο για COVID-19. Αυτό μπορεί να οφείλεται στο ότι πολλοί βρίσκονται σε θεραπεία με αντι-TNF-α, μειώνοντας έτσι τον κίνδυνο εκτεταμένης μη ελεγχόμενης φλεγμονής.

Θεραπεία του covid 19

Φάρμακα όπως το remdesivir, το molnopiravir, το nirmatelvir (paxellovide), το baricitinib και η dexamethasone είναι εγκεκριμένα ή υποψήφια φάρμακα για τη μείωση της σοβαρότητας και την αύξηση της επιβίωσης του COVID-19. Επιπλέον, τα μονοκλωνικά αντισώματα έχουν χρησιμοποιηθεί για την πρόληψη της δέσμευσης του SARS-CoV-2 και την πρόληψη της εισόδου του ιού στα κύτταρα ξενιστές. Το κοκτέιλ casirivimab-imdevimab ή bamlanivimab-etesevimab χρησιμοποιείται μερικές φορές σε ήπιες έως μέτριες περιπτώσεις COVID-19 για την πρόληψη της εξέλιξης της νόσου.

Περιέχει προβιοτικά Lactobacillus Και Bifidobacterium Μπορεί να βοηθήσει στην προστασία του μικροβιώματος του εντέρου από τη διήθηση των Τ-κυττάρων, τη φλεγμονή και την επακόλουθη διαταραχή του ανοσοποιητικού συστήματος. Η ενδοφλέβια χορήγηση ανθρώπινου ACE2 μπορεί να βοηθήσει στην αποκατάσταση της φυσιολογικής δραστηριότητας αυτού του βασικού υποδοχέα στον ανθρώπινο ξενιστή και αυτή τη στιγμή αξιολογείται σε κλινικές δοκιμές.

Μια προστατευτική δίαιτα είναι επίσης σημαντική για την αποκατάσταση της πέψης και τη διατήρηση της ακεραιότητας και της ανοσίας του βλεννογόνου, συμπεριλαμβανομένων στοιχείων όπως τα ωμέγα-3 λιπαρά οξέα και το δοκοσαεξανοϊκό οξύ (DHA), τα οποία έχουν αντιιικά αποτελέσματα, βιταμίνη C, φυλλικό οξύ και σίδηρο, που ενισχύουν το ανοσοποιητικό σύστημα .

Leave a Comment