Φύλακας του γονιδιώματος Sarab News

Το γονίδιο που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη p53 είναι ίσως ο πιο σημαντικός παράγοντας για την προστασία των ανθρώπινων κυττάρων έναντι του καρκίνου που προκαλείται από παράγοντες που καταστρέφουν το DNA. Αυτή η πρωτεΐνη επιτρέπει στα κύτταρα να επιδιορθώσουν τη βλάβη στο DNA τους, αποτρέποντας έτσι την ανάπτυξη καρκίνων, γι’ αυτό και έχει ονομαστεί «φύλακας του γονιδιώματος». Η απενεργοποίηση της ρ53 μπορεί να παρατηρηθεί σε περίπου έναν στους δύο όγκους. Τα κύτταρα που δεν έχουν λειτουργία p53 γίνονται γονιδιωματικά ασταθή, πράγμα που σημαίνει ότι είναι επιρρεπή σε μεταλλάξεις στο DNA τους που βοηθούν τους όγκους να αναπτυχθούν με ανεξέλεγκτους τρόπους, να κάνουν μεταστάσεις και να αντιστέκονται στη θεραπεία. Ως εκ τούτου, το καρκινικό κύτταρο γίνεται πιο επιθετικό.

Αλλά ακόμη και όταν δεν υπάρχουν παράγοντες που βλάπτουν το DNA γύρω, η διατήρηση της γονιδιωματικής (DNA) σταθερότητας των κυττάρων είναι ένα πολύ δύσκολο έργο. Οι ερευνητές έχουν υποψιαστεί ότι η προστατευτική λειτουργία του p53 επεκτείνεται και στα υγιή κύτταρα. Ωστόσο, ο μηχανισμός με τον οποίο η πρωτεΐνη αποκτά τέτοιες δυνατότητες παραμένει ασαφής. Μια ερευνητική ομάδα με επικεφαλής τον Ivano Amelio, Καθηγητή Συστημάτων Τοξικολογίας στο Πανεπιστήμιο της Konstanz, και με τη συμμετοχή του συναδέλφου του στην Konstanz, Marcel Liszt, καθηγητή In-Vitro Τοξικολογίας και Βιοϊατρικής, έχει ρίξει τώρα νέο φως σε αυτό το μυστήριο.

Η κυτταρική διαίρεση είναι μια ευάλωτη διαδικασία

Τα κύτταρα —και η ακεραιότητα του DNA τους— κινδυνεύουν ιδιαίτερα όταν διαιρούνται, καθώς αντιγράφουν το DNA τους στη διαδικασία. Όπως συμβαίνει με κάθε διαδικασία αντιγραφής, όπως η φωτοτυπία ενός εγγράφου ή η αντιγραφή ενός ψηφιακού αρχείου, είναι καταστροφικό εάν το πρότυπο μετακινηθεί ή τροποποιηθεί κατά τη διαδικασία αντιγραφής. Εξαιτίας αυτού, τα γονίδια δεν μπορούν να μεταγραφούν – δηλαδή να χρησιμοποιηθούν ως πρότυπα για πρωτεΐνες – ενώ το DNA αντιγράφεται, εξηγεί ο Amelio. Εάν ούτως ή άλλως μεταγραφούν, συμβαίνουν σοβαρές διαταραχές που μπορεί να οδηγήσουν σε μεταλλάξεις που προκαλούν καρκίνο. Τα αποτελέσματα από τον Amelio και την ομάδα του, που εμφανίζονται τώρα ως εξώφυλλο στο Cell Reports, δείχνουν ότι η απενεργοποίηση του p53 ευνοεί τέτοιες ζημιές που σχετίζονται με την αναπαραγωγή. Βρήκαν ότι το p53 λειτουργεί κανονικά μεταβάλλοντας τον κυτταρικό μεταβολισμό με τρόπο που αποτρέπει την ενεργοποίηση περιοχών του γονιδιώματος που θα έπρεπε να παραμένουν ανενεργές.

Οι επιστήμονες εξήγησαν με κόπο τον υποκείμενο μηχανισμό μέχρι την τελευταία λεπτομέρεια. Χρησιμοποίησαν τη γνώση ότι ορισμένα μέρη του γονιδιώματος, που ονομάζεται ετεροχρωματίνη, είναι πυκνά συσκευασμένα για να αποτρέψουν τη μεταγραφή γονιδίων σε αυτές τις περιοχές. Για το λόγο αυτό, τέτοιες περιοχές ονομάζονται «σιωπηλές» και ελέγχονται από επιγενετικούς μηχανισμούς, δηλαδή διεργασίες που δεν επηρεάζουν τα ίδια τα γονίδια, αλλά μάλλον τη συνολική τους συσκευασία και προσβασιμότητα στο γονιδίωμα. Ένα από τα πιο ενδιαφέροντα ευρήματα της πρόσφατης μελέτης ήταν ότι ελλείψει p53, αυτές οι συνήθως απρόσιτες ή «σιωπηλές» περιοχές του DNA μας μεταγράφηκαν, με καταστροφικές συνέπειες.

Σύγκρουση μεταξύ του μεταβολισμού που καθοδηγείται από το p53 και της επιγενετικής ακεραιότητας

“Κανονικά, η μεταγραφή αυτών των περιοχών του γονιδιώματος θα πρέπει να είναι υπό αυστηρό έλεγχο και η ρ53 είναι το κλειδί για τη διατήρηση των πληροφοριών τους ελέγχοντας τον μεταβολισμό με τρόπο που καθιστά την ετεροχρωματίνη απρόσιτη”, λέει ο Amelio. Όταν η ρ53 απουσιάζει, όπως στους αδρανοποιημένους με ρ53 όγκους, το κύτταρο χάνει τη μεταβολική του ομοιόσταση και οι πληροφορίες που είναι κρυμμένες στην ετεροχρωματίνη προσεγγίζονται και μεταγράφονται λανθασμένα. Αυτό προκαλεί εκτεταμένη βλάβη που οδηγεί τα κύτταρα σε μια κατάσταση γονιδιωματικής αστάθειας που ευνοεί και επιδεινώνει την εξέλιξη του καρκίνου. Ανακαλύπτοντας αυτόν τον μηχανισμό, μπορούμε να δείξουμε ότι υπάρχει σύνδεση μεταξύ του μεταβολισμού, της επιγενετικής ακεραιότητας και της γονιδιωματικής σταθερότητας. “Επιπλέον, παρέχουμε στοιχεία ότι το p53 αντιπροσωπεύει τον διακόπτη που ελέγχει την κατάσταση ενεργοποίησης/απενεργοποίησης αυτού του προστατευτικού συστήματος ως απόκριση στο περιβαλλοντικό στρες.” Ο Amelio συνοψίζει αυτό το εύρημα.

Το ερώτημα πώς οι αδρανοποιημένοι με p53 όγκοι προκαλούν γονιδιωματική αστάθεια έχει βασανίσει την επιστημονική κοινότητα εδώ και αρκετό καιρό. Τώρα είμαστε σίγουροι ότι σε αυτούς τους όγκους, υπάρχει πρόβλημα σε μεταβολικό επίπεδο που αντανακλάται στην ακεραιότητα του επιγονιδιώματος. Ως εκ τούτου, το p53 θα πρέπει στην πραγματικότητα να ονομάζεται (επι-)φύλακας του γονιδιώματος. Ο Amelio καταλήγει στο συμπέρασμα ότι αυτή η ουσιαστική εικόνα μπορεί να καθοδηγήσει την έρευνα για τον εντοπισμό πιθανών νέων θεραπευτικών στρατηγικών για τους πολύ συνηθισμένους τύπους καρκίνου που αδρανοποιούνται με p53.

Βασικά στοιχεία:

  • Πρωτότυπη δημοσίευση: Emmanuel Panatta et al. (2022): Η μεταβολική ρύθμιση από το p53 αποτρέπει τη γονιδιωματική αστάθεια που σχετίζεται με τον βρόχο R. Αναφορές κελιού DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111568
  • Μια μελέτη από τοξικολόγους με έδρα το Konstanz ρίχνει φως στον μηχανισμό με τον οποίο η πρωτεΐνη p53 διατηρεί τη γονιδιωματική σταθερότητα των κυττάρων υπό περιβαλλοντικό στρες.
  • Ο καθηγητής Δρ. Ivano Amelio είναι κάτοχος του Carl Zeiss Professorship for Systems Toxicology στο Πανεπιστήμιο της Konstanz. Πριν από τον πρόσφατο διορισμό του στην Constance, ήταν επικεφαλής ερευνητικής ομάδας χρηματοδοτούμενη από την AIRC στο Κέντρο Αριστείας TOR του Πανεπιστημίου της Ρώμης Tor Vergata (Ιταλία) και Κατώτερος Καθηγητής στο School of Life Sciences στο Πανεπιστήμιο του Nottingham (Ηνωμένο Βασίλειο). ).
  • Ο καθηγητής Δρ. Marcel Liszt είναι καθηγητής τοξικολογίας και εργαστηριακής βιοϊατρικής στο Πανεπιστήμιο της Konstanz και ένας από τους διευθυντές του Κέντρου Εναλλακτικών Δοκιμών σε Ζώα στην Ευρώπη (CAAT-Europe).
  • Χρηματοδότηση: Carl Zeiss Foundation και German Scholars Organization eV (GSO), Italian Cancer Research Association (AIRC), Ευρωπαϊκή Επιτροπή στο πλαίσιο του Horizon 2020.
/ Δημόσια έκδοση. Αυτό το υλικό από τον αρχικό οργανισμό/συγγραφέα μπορεί να είναι ad hoc, επεξεργασμένο για λόγους σαφήνειας, στυλ και έκτασης. Οι απόψεις και οι απόψεις που εκφράζονται είναι αυτές των συγγραφέων. Δείτε αναλυτικά εδώ.

Leave a Comment