Το WTAP ρυθμίζει τη μεταγεννητική ανάπτυξη και τη θερμογένεση του iBAT

Η παχυσαρκία είναι ένα από τα σοβαρότερα παγκόσμια προβλήματα υγείας. Η παχυσαρκία αυξάνει τον κίνδυνο για διαβήτη, καρδιαγγειακές παθήσεις, λιπώδη νόσο του ήπατος και ορισμένους καρκίνους, επηρεάζοντας δισεκατομμύρια ανθρώπους παγκοσμίως. Η παχυσαρκία προκαλείται από μια ανισορροπία μεταξύ της ενεργειακής πρόσληψης και της ενεργειακής δαπάνης και η αύξηση της ενεργειακής δαπάνης είναι ένας αποτελεσματικός τρόπος αντιμετώπισης της παχυσαρκίας. Ο καφές λιπώδης ιστός (BAT) ρυθμίζει τη μιτοχονδριακή ηλεκτροχημική βαθμίδα για παραγωγή θερμότητας μέσω της πρωτεΐνης διάχυσης 1 (UCP1). Έχει αποδειχθεί ότι οι ενήλικες άνθρωποι έχουν επίσης καφέ λιποκύτταρα θετικά σε UCP1 και η ενεργοποίηση της ΒΑΤ από ψυχρά ερεθίσματα οδηγεί σε μείωση της λιπώδους μάζας. Επομένως, ο εντοπισμός στοχεύσιμων παραγόντων που προάγουν την ανάπτυξη και τη λειτουργία των ΒΔΤ είναι μια ελκυστική στρατηγική για τη θεραπεία της παχυσαρκίας.

Προηγούμενες μελέτες τον περασμένο αιώνα έδειξαν ότι τα καφέ λιποκύτταρα αναπτύσσονται μετά τη γέννηση για να ωριμάσουν και να λειτουργήσουν στα τρωκτικά. Η θερμοκρασία περιβάλλοντος παίζει βασικό ρόλο σε αυτή τη διαδικασία. Η σχετικά χαμηλή θερμοκρασία περιβάλλοντος (22-24°C σε σύγκριση με 37°C στη μήτρα) αυξάνει δραματικά την έκφραση της Ucp1 και την ανάπτυξη ΒΑΤ στα νεογνά. Ένα υποθερμικό περιβάλλον (36℃) βλάπτει σημαντικά τη μεταγεννητική ανάπτυξη του BAT. Αντίθετα, η ανάπτυξη των ΒΔΤ είναι ταχύτερη και η περιεκτικότητα σε μιτοχόνδρια είναι υψηλότερη σε νεογνά ποντίκια που εκτρέφονται εν ψυχρώ (16°C). Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η σχετικά χαμηλή θερμοκρασία είναι απαραίτητη για τη μεταγεννητική ανάπτυξη της ΒΔΤ. Ωστόσο, οι μοριακοί μηχανισμοί είναι σε μεγάλο βαθμό άγνωστοι.

Πρόσφατα, ο Δρ. Zheng Chen και η ομάδα του στο Τεχνολογικό Ινστιτούτο Harbin δημοσίευσαν μια εργασία στο Life Metabolism με τίτλο “Το WTAP ρυθμίζει την μεταγεννητική ανάπτυξη καφέ λιπώδους ιστού σταθεροποιώντας το METTL3 σε ποντίκια”. Αυτή η μελέτη δείχνει ότι η πρωτεΐνη 1 που σχετίζεται με τον όγκο Wilms (WTAP) παίζει ουσιαστικό ρόλο στη μεταγεννητική ανάπτυξη και ωρίμανση ΒΔΤ.

Το WTAP είναι μια πρωτεΐνη που δεσμεύει RNA που αλληλεπιδρά με το METTL3 και δρα ως η ρυθμιστική υπομονάδα m.6Ένας μηχανογράφος και ενορχηστρωτής m6Εναλλακτική τροποποίηση και μάτισμα mRNAs. Οι ερευνητές σε αυτή τη μελέτη διαπίστωσαν ότι η μεταγεννητική έκφραση WTAP είναι σημαντικά αυξημένη στις ΒΔΤ. Το επίπεδο πρωτεΐνης UCP1 έδειξε επίσης ένα παρόμοιο πρότυπο έκφρασης με το WTAP (αυτή τη μελέτη) και το METTL3. Στην ώριμη ΒΑΤ, τα επίπεδα πρωτεΐνης WTAP είναι σημαντικά υψηλότερα σε σύγκριση με τον βουβωνικό λευκό λιπώδη ιστό (iWAT) και τον επιδιδυμικό λευκό λιπώδη ιστό (eWAT). Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι το WTAP μπορεί να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο στη μεταγεννητική ανάπτυξη της ενδιάμεσης ΒΔΤ (iBAT).

Για να προσδιορίσουν περαιτέρω εάν το WTAP ρυθμίζει τη μεταγεννητική ανάπτυξη του iBAT, οι ερευνητές δημιούργησαν ποντίκια Wtap knockout (Wtap-BKO) ειδικά για ΒΔΤ διασταυρώνοντας ποντίκια με διαγονιδιακά ποντίκια Ucp1-iCre στα οποία τοποθετήθηκε το IRES-Cre μεταξύ των εξονίων 6 και 3. . Το UTR επιτρέπει τη συνέκφραση UCP1 και iCRE με χαμηλότερα επίπεδα. Το Ucp1-iCre έχει αποδειχθεί ότι διαγράφει γονίδια ειδικά στο iBAT σε ηλικία 5 ημερών. Η μορφολογία iBAT στα ποντίκια Wtap-BKO γίνεται ανώμαλη, μεγεθύνεται και λευκή μετά από περίπου 10 ημέρες ηλικίας. Ενήλικα ποντίκια με έλλειψη WTAP σε ΒΑΤ παρουσιάζουν υποθερμία και υποκύπτουν στην πρόκληση οξείας ψύχους. Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι το WTAP παίζει ουσιαστικό ρόλο στη μεταγεννητική ανάπτυξη του iBAT και η διαγραφή του WTAP διαταράσσει σοβαρά αυτή τη διαδικασία, οδηγώντας σε δυσανεξία στο ψύχος και μειωμένη ενεργειακή δαπάνη.

Η προηγούμενη μελέτη των ερευνητών δείχνει ότι το METTL3, ένα κλειδί m6Μια μεθυλοτρανσφεράση RNA παίζει επίσης ουσιαστικό ρόλο στη μεταγεννητική ανάπτυξη iBAT και τα ποντίκια Mettl3-BKO εμφανίζουν μη φυσιολογική, μεγεθυσμένη, λευκαντική ΒΑΤ που μοιάζει πολύ με τα ποντίκια Wtap-BKO. Το WTAP αλληλεπιδρά επίσης με το METTL3 στις ΒΔΤ, υποδηλώνοντας ότι το WTAP μπορεί να ρυθμίζει τη μεταγεννητική ανάπτυξη των ΒΔΤ διαμορφώνοντας το METTL3. Περαιτέρω μελέτη δείχνει ότι η ειδική για ΒΔΤ διαγραφή του Wtap μειώνει τη σταθερότητα της πρωτεΐνης METTL3, γεγονός που μειώνει περαιτέρω το m.6Τροποποίηση και έκφραση των Prdm16 και Pparg. Η ειδική για ΒΔΤ υπερέκφραση του Mettl3 σε ποντίκια Wtap-BKO διασώζει τη μειωμένη ενεργειακή δαπάνη και τη θερμογένεση σε ποντίκια Wtap-BKO διασώζοντας την προς τα κάτω ρύθμιση της έκφρασης PRDM16, PPARγ και UCP1. Συμπερασματικά, αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι το WTAP παίζει ουσιαστικό ρόλο στη μεταγεννητική ανάπτυξη και θερμογένεση iBAT ρυθμίζοντας τη σταθερότητα της πρωτεΐνης METTL3.

/ Δημόσια έκδοση. Αυτό το υλικό από τον αρχικό οργανισμό/συγγραφέα μπορεί να είναι ad hoc, επεξεργασμένο για λόγους σαφήνειας, στυλ και έκτασης. Οι απόψεις και οι απόψεις που εκφράζονται είναι αυτές των συγγραφέων. Δείτε αναλυτικά εδώ.

Leave a Comment