Τα καρκινικά κύτταρα που εκτίθενται σε υψηλό ιξώδες κινούνται καλύτερα και το μεταστατικό τους δυναμικό αυξάνεται — ScienceDaily

Το ανθρώπινο σώμα αποτελείται από περισσότερα από ένα δισεκατομμύριο κύτταρα που ενώνονται για να σχηματίσουν τους ιστούς και τα όργανα του σώματός μας. Ωστόσο, τα κύτταρα είναι δυναμικές δομές που κινούνται γύρω από το σώμα χρησιμοποιώντας διαφορετικές τεχνικές για την εκτέλεση διαφορετικών λειτουργιών, όπως το κλείσιμο πληγών ή τη μεταφορά θρεπτικών ουσιών σε άλλους ιστούς.

Η κατανόηση του τρόπου με τον οποίο τα καρκινικά κύτταρα κινούνται και λαμβάνουν αποφάσεις σε αυτά τα περιορισμένα περιβάλλοντα είναι σημαντική επειδή το 90% των θανάτων που σχετίζονται με τον καρκίνο είναι μετάσταση.

Τα εργαστήρια του Δρ Κωνσταντίνου Κωνσταντόπουλου από το Πανεπιστήμιο Τζονς Χόπκινς και του Δρ Μιγκέλ Α. Ο Valverde του UPF, μαζί με ομάδες από τις Ηνωμένες Πολιτείες και τον Καναδά, εργάζονται μαζί τα τελευταία έξι χρόνια για να ανακαλύψουν πώς τα καρκινικά κύτταρα χρησιμοποιούν την ιοντική κίνηση μέσω μηχανικής ενεργοποίησης. Κανάλια ιόντων – ενεργοποιητές που παραμορφώνουν τις κυτταρικές μεμβράνες – για να προσαρμόσουν την κίνησή τους στη μηχανική καταπόνηση και σε διαφορετικά περιβάλλοντα. Τα αποτελέσματα αυτής της έρευνας έχουν δημοσιευθεί σε δύο μελέτες σε περιοδικά Φύση Και Επικοινωνία με τη φύση.

Σε αυτές τις δύο νέες μελέτες, οι επιστήμονες αναρωτήθηκαν:

1) Πώς τα καρκινικά κύτταρα πολώνουν τους μηχανισμούς μεταφοράς ιόντων στις μπροστινές και ακραίες άκρες των κυττάρων για να κινηθούν μέσα από στενούς χώρους. Και

2) Πώς τα καρκινικά κύτταρα βελτιστοποιούν την κίνηση όταν το ιξώδες του υγρού είναι υψηλό.

Για να απαντήσουν σε αυτά τα σημαντικά ερωτήματα, μελέτησαν την κίνηση των κυττάρων σε τρισδιάστατα περιβάλλοντα που παράγονται χρησιμοποιώντας τεχνικές βιομηχανικής, οι οποίες μοιάζουν με τις διαδρομές που κανονικά κινούνται τα κύτταρα στο σώμα μας. Χρησιμοποιώντας μικροσκόπιο υψηλής ανάλυσης, εντοπίστηκαν βασικές πρωτεΐνες μέσα στο κύτταρο, καταγράφηκαν ο όγκος των κυττάρων, οι ιοντικές κινήσεις και η ηλεκτρική δραστηριότητα και αξιολόγησαν πώς άλλαξαν την έκφραση διαφόρων γονιδίων που είναι σημαντικά για την ανάπτυξη καρκίνου.

Η πρώτη μελέτη: χρήση του νερού ως κινητήρια δύναμη

Στην πρώτη μελέτη, που δημοσιεύτηκε στο Επικοινωνία με τη φύσηΗ διεθνής ομάδα ανακάλυψε ότι τα καρκινικά κύτταρα μπορούν να κινηθούν μέσα σε περιορισμένους χώρους απλώς απορροφώντας νερό στο μπροστινό άκρο του κυττάρου και απελευθερώνοντάς το στο πίσω άκρο. Το κάνουν αυτό χωρίς να χρειάζεται να κάνουν μοριακές αλληλεπιδράσεις με τα γύρω τοιχώματα των ιστών. Αυτή η συσκευή λειτουργεί σαν μια υδραυλική προπέλα, παρόμοια με τη συσκευή που κατασκεύασε ο Tom Clancy στο μυθιστόρημά του για να προωθήσει ένα υποβρύχιο. Κυνήγι του κόκκινου ΟκτωβρίουΟ Δρ Μιγκέλ Βαλβέρδε εξηγεί.

Τα καρκινικά κύτταρα μπορούν να κινηθούν σε περιορισμένους χώρους μεταφέροντας νερό από το πρόσθιο άκρο στο πίσω άκρο του κυττάρου.

Στην πραγματική ζωή, αυτό είναι δυνατό επειδή στην αιχμή τους, τα κύτταρα συναρμολογούν ένα σύστημα μεταφοράς ιόντων, τον εναλλάκτη νατρίου/πρωτονίου (NHE1), ο οποίος φορτίζει το κύτταρο με νάτριο, το οποίο αυξάνει την ωσμωτική πίεση και η είσοδος του νερού στο κύτταρο βοηθά .

Ταυτόχρονα, τα καρκινικά κύτταρα συγκεντρώνουν την πρωτεΐνη SWELL1 στο πίσω άκρο τους. Το SWELL1 (γνωστό και ως LRRC8A) είναι ένα κανάλι χλωρίου που ενεργοποιείται από την αυξημένη περιεκτικότητα σε νερό των κυττάρων και διευκολύνει την εκροή χλωρίου και νερού.

Το τελικό αποτέλεσμα είναι η συντονισμένη δράση αυτών των δύο συστημάτων μεταφοράς ιόντων στο μπροστινό και στο πίσω άκρο του κυττάρου. Το πιο σημαντικό, αυτή η μελέτη δείχνει ότι η δραστηριότητα αυτών των δύο συστημάτων είναι απαραίτητη για την κίνηση των καρκινικών κυττάρων έξω από τα αιμοφόρα αγγεία και για την ανάπτυξη μετάστασης.

Μελέτη 2: Κίνηση μέσω του ιξώδους χρησιμοποιώντας τους μύες και τον κυτταροσκελετό

Σε μια δεύτερη μελέτη, που δημοσιεύτηκε στο ΦύσηΟι επιστήμονες αμφισβήτησαν πώς οι αλλαγές στο ιξώδες στο κυτταρικό περιβάλλον θα μπορούσαν να ρυθμίσουν τον τρόπο με τον οποίο κινούνται και συμπεριφέρονται τα καρκινικά κύτταρα.

Το ιξώδες μετρά την αντίσταση που ασκεί ένα ρευστό σε οτιδήποτε κινείται μέσα ή μαζί του. Ως εκ τούτου, η κοινή λογική και η θεμελιώδης μηχανική υπαγορεύουν ότι τα αδρανή σωματίδια κινούνται πιο αργά σε μέσα υψηλού ιξώδους.

Οι επιστήμονες έχουν πλέον επιδείξει ένα αποτέλεσμα που μπορεί να φαινόταν απροσδόκητο εκ των προτέρων: το υψηλό ιξώδες αυξάνει τη μετανάστευση των κυττάρων του όγκου, την εισβολή, καθώς και την έξοδο – έξοδο από αιμοφόρα αγγεία – και τον αποικισμό του πνεύμονα.

Ο Βαλβέρδε συνεχίζει: «Τα κύτταρα στο σώμα μας εκτίθενται συνεχώς σε υγρά διαφορετικού ιξώδους. Σε ορισμένες παθολογικές καταστάσεις, όπως η ανάπτυξη όγκου, το τοπικό ιξώδες γύρω από τον πρωτοπαθή όγκο αυξάνεται λόγω μη φυσιολογικής αποικοδόμησης πρωτεΐνης ή συμπίεσης των φυσιολογικών οδών παροχέτευσης – λεμφικών αγγείων. Επιπλέον, καθώς ο καρκίνος εξαπλώνεται σε άλλα μέρη του σώματος, τα κύτταρα πρέπει να ταξιδεύουν μέσα από χώρους γεμάτους με διάμεσο υγρό και αίμα, τα οποία είναι πιο παχύρρευστα από το νερό.

Σε προηγούμενες μελέτες, η ομάδα του Valverde έδειξε ότι τα κύτταρα προσαρμόζονται σε συνθήκες υψηλού ιξώδους ενεργοποιώντας μια πρωτεΐνη που ονομάζεται TRPV4, ένα κανάλι ιόντων που διευκολύνει την είσοδο ασβεστίου στο κύτταρο, διαφορετικά λόγω της λιπιδικής μεμβράνης που περιορίζει το κύτταρο και είναι αδιαπέραστο από ιόντα. είναι αδύνατο. . Το ασβέστιο είναι ένα στοιχείο που ελέγχει διάφορες λειτουργίες του κυττάρου αυξάνοντάς το μέσα στο κύτταρο.

Σε αυτό το πλαίσιο, η διεθνής ομάδα επιστημόνων πρότεινε ότι τα καρκινικά κύτταρα που εκτίθενται σε υψηλό ιξώδες μπορεί να χρησιμοποιήσουν έναν παρόμοιο μηχανισμό για να αυξήσουν την κινητικότητα και την εξάπλωσή τους. Και είχαν δίκιο… αλλά με ενδιαφέρουσες εκπλήξεις!!!

Με την έκθεση των καρκινικών κυττάρων σε υψηλό ιξώδες, παρατήρησαν ότι το πρώτο κυτταρικό στοιχείο που ανταποκρίνεται σε αυτό το ερέθισμα είναι η πρωτεΐνη ακτίνης, η οποία είναι μέρος του κυτταροσκελετού και σχηματίζει το κυτταρικό σώμα. Αυτό ξεκινά έναν καταρράκτη μοριακών γεγονότων που καταλήγει στην ενεργοποίηση του καναλιού TRPV4, το οποίο με τη σειρά του ενεργοποιεί έναν καταρράκτη ενδοκυτταρικών γεγονότων που οδηγούν σε κυτταροσκελετική ενίσχυση και ενεργοποίηση πρωτεϊνών κινητήρα.

Είναι ενδιαφέρον ότι με όλες αυτές τις αλλαγές, τα κύτταρα αλλάζουν τα μέσα μετανάστευσης και δεν χρησιμοποιούν πλέον την κίνηση του νερού. Σε αυτή την κατάσταση, χρησιμοποιούν τον κυτταρικό «σκελετό και τους μύες» τους καθώς και τις αλληλεπιδράσεις με τους περιβάλλοντες τοίχους για να κινηθούν πιο γρήγορα. Σύμφωνα με τη Δρ. Selma Serra του UPF, μια από τις συγγραφείς της μελέτης, “Είναι σαν τα κύτταρα να έχουν πάει στο γυμναστήριο για μια σκληρή προπόνηση – κάτω από υψηλά φορτία ιξώδους – και έχουν καλύτερη απόδοση όταν αντιμετωπίζουν σωματικές προκλήσεις στο ταξίδι τους. Από την αρχική όγκος στο Ο απόλυτος προορισμός στη μακρινή μετάσταση.”

Οι συγγραφείς της μελέτης διαπίστωσαν επίσης ότι τα κύτταρα όχι μόνο κινούνταν πιο γρήγορα όταν περιβάλλονταν από υγρά υψηλού ιξώδους, αλλά και όταν είχαν προηγουμένως εκτεθεί σε τέτοια υγρά και στη συνέχεια αφαιρέθηκαν. Με άλλα λόγια, τα κύτταρα μπορούν όχι μόνο να ανιχνεύσουν και να ανταποκριθούν σε υψηλό ιξώδες, αλλά και να δημιουργήσουν μια μνήμη έκθεσης σε αυτές τις συνθήκες.

Πόσο σημαντική είναι η ανακάλυψη;

Η συντριπτική πλειονότητα των ερευνών κυτταρικής βιολογίας διεξάγεται σε μέσα κυτταροκαλλιέργειας με ιξώδες κοντά σε αυτό του νερού. «Στην εργασία μας, ορίζουμε για πρώτη φορά πώς τα κύτταρα ανιχνεύουν και ανταποκρίνονται σε φυσιολογικά σχετικά επίπεδα ιξώδους υγρού που βρίσκονται συνήθως σε υγιείς και ασθενείς ασθενείς», εξηγεί ο συντονιστής της μελέτης Δρ. Κωνσταντόπουλος. «Ο ορισμός του μοριακού μηχανισμού που χρησιμοποιείται από τα κύτταρα για την προσαρμογή στις αλλαγές στο ιξώδες του μέσου, Κάντε Niro Tour «Στην οποία έπρεπε να αλλάξουμε τις προκαταλήψεις μας σχετικά με το ποια κυτταρικά στοιχεία είναι τα πρώτα που ανταποκρίνονται σε αυτούς τους τύπους μηχανικών ερεθισμάτων».

Ο στενός συντονισμός μεταξύ των δομικών στοιχείων των κυττάρων – της ακτίνης και του κυτταροσκελετού της μυοσίνης – με τους μηχανισμούς μεταφοράς ιόντων και νερού που ρυθμίζουν τον όγκο των κυττάρων είναι μια σημαντική πρόοδος στην κατανόηση της κυτταρικής μηχανοβιολογίας.

Ο Δρ. Valverde περιγράφει την ανακάλυψη που δείχνει ότι τα καρκινικά κύτταρα έχουν την ικανότητα να σχηματίζουν μνήμη ως απόκριση στην προέκθεση/προετοιμασία σε υψηλά ιξώδη, υπογραμμίζοντας τη σημασία της ομαδικής εργασίας. “Οι εργασίες μας είναι επίσης ένα καλό παράδειγμα της ανάγκης για διεπιστημονική συνεργασία – βιομηχανικοί, γενετιστές, θεωρητικοί βιοφυσικοί, κυτταρικοί βιολόγοι και φυσιολόγοι – ο καθένας με μια διαφορετική αλλά συμπληρωματική προσέγγιση, που μας επιτρέπει να αναζητούμε απαντήσεις σε προβλήματα”, καταλήγει.

Τι τότε? Επιπτώσεις για την ανάπτυξη φαρμάκων

Θα είναι πολύ κατατοπιστική η διερεύνηση του τρόπου με τον οποίο πρωτογενείς όγκοι και καρκινικά κύτταρα που εντοπίζονται από πρωτογενείς όγκους ανταποκρίνονται σε τοπικές αλλαγές στο ιξώδες του εξωκυττάριου υγρού κατά την εξέλιξη της νόσου και κατά την εισβολή στο μικροπεριβάλλον των ιστών. Η ανάπτυξη και η βελτιστοποίηση βιοαισθητήρων που επιτρέπουν τη μέτρηση σε πραγματικό χρόνο του ιξώδους του εξωκυττάριου υγρού μαζί με την απεικόνιση καρκινικών κυττάρων σε ζωντανά ζώα θα είναι κρίσιμης σημασίας για την αντιμετώπιση αυτού. «Σε αυτό το σημείο, δεν μπορούμε να προτείνουμε μια συγκεκριμένη μοριακή παρέμβαση για την καταπολέμηση της μετάστασης του καρκίνου, αλλά πιστεύουμε ότι τα μόρια και η οδός που εντοπίσαμε στη μελέτη μας μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως στόχοι φαρμάκων για πιθανές θεραπείες καρκίνου», εξηγεί ο Valverde.

Leave a Comment