Τα γονίδια επιδιόρθωσης αναντιστοιχίας μπορεί να κρατούν το κλειδί για μια ανοσοθεραπευτική απόκριση

Credit: luismolina/Getty Images

Μια νέα μελέτη από ερευνητές της Ιατρικής Σχολής του Γέιλ εντόπισε μια πιθανή εξήγηση για το γιατί ορισμένοι καρκίνοι δεν ανταποκρίνονται στην ανοσοθεραπεία. Σε μια ανάλυση μιας δοκιμής φάσης ΙΙ που εξέταζε το ανοσοθεραπευτικό φάρμακο pembrolizumab σε 24 ασθενείς με καρκίνο του ενδομητρίου, η ομάδα διαπίστωσε ότι η ελαττωματική επιδιόρθωση του DNA στους όγκους είναι ένας βασικός παράγοντας για τον καθορισμό των αποτελεσμάτων των ασθενών. Αυτή η μελέτη δημοσιεύτηκε στο Ανακάλυψη καρκίνου.

Όπως εξηγούν οι ερευνητές, η κατάσταση της μικροδορυφορικής αστάθειας (MSI) αξιολογείται πλέον τακτικά σε ασθενείς με καρκίνο του ενδομητρίου, επειδή είναι ένας ισχυρός προγνωστικός δείκτης για την απόκριση ανοσοθεραπείας. Αυτή η μελέτη ρίχνει φως σε μια άλλη διάσταση του MSI – ελαττώματα επιδιόρθωσης ασυμφωνίας – που ορίζει περαιτέρω την υποομάδα ασθενών που είναι πιο πιθανό να ανταποκριθεί στην ανοσοθεραπεία.

Μια βασική επίπτωση της μελέτης μας είναι ότι είναι σημαντικό να κατανοήσουμε όχι μόνο την κατάσταση του όγκου όπως παρουσιάζεται στην κλινική, αλλά και την εξέλιξή του. Επί του παρόντος, οι όγκοι ταξινομούνται σύμφωνα με τα χαρακτηριστικά τους κατά τη στιγμή της βιοψίας – για παράδειγμα, η παρουσία ή η απουσία ελαττωμάτων επιδιόρθωσης αναντιστοιχίας. Η μελέτη μας δείχνει ότι η διερεύνηση του τρόπου με τον οποίο ο όγκος φτάνει εκεί είναι επίσης πολύτιμη, είπαν οι συγγραφείς της μελέτης. Inside Precision Medicine.

Οι συγγραφείς περιλαμβάνουν τον Alessandro Santin, καθηγητή μαιευτικής, γυναικολογίας και επιστημών αναπαραγωγής. Ryan Chow, MD/Ph.D. υποψήφιος που εργάζεται στο Τμήμα Γενετικής του Γέιλ και στο Ινστιτούτο Βιολογίας Συστημάτων. και ο Eric Song, κάτοικος οφθαλμολογίας και πρώην MD/Ph.D του Yale. Φοιτητής.

Επειδή η ανοσοθεραπεία μπορεί να είναι πολύ αποτελεσματική, αλλά βοηθά μόνο ένα υποσύνολο ασθενών, το να μάθετε ακριβώς ποιοι ωφελούνται είναι μια καυτό περιοχή έρευνας και πολλές άλλες ενδείξεις, όπως μια γονιδιακή υπογραφή (στο DDR2) για τον καρκίνο της ουροδόχου κύστης και μια υπογραφή miRNA για τον πνεύμονα Καρκίνος.

Για αυτήν τη μελέτη, η ομάδα του Yale εστίασε στην ανάλυση της επιδιόρθωσης ασυμφωνιών. Όταν τα κύτταρα διαιρούνται, συχνά συμβαίνουν σφάλματα στο DNA τους. Μέσω της επιδιόρθωσης ασυμφωνίας, ορισμένες πρωτεΐνες εντοπίζουν και διορθώνουν σφάλματα στο DNA. Η αποτυχία σε αυτή τη διαδικασία επεξεργασίας εμφανίζεται σε πολλούς διαφορετικούς τύπους καρκίνου, ωστόσο, οδηγεί σε υψηλά επίπεδα μεταλλάξεων.

Η ομάδα εστίασε στο γεγονός ότι τα ελαττώματα επισκευής ασυμφωνιών μπορεί να προκύψουν από δύο διαφορετικούς μηχανισμούς. Σε ένα, συμβαίνουν μεταλλάξεις στον ίδιο τον μηχανισμό επιδιόρθωσης του DNA, οδηγώντας στην παραγωγή ελαττωματικών πρωτεϊνών επισκευής. Στο δεύτερο στάδιο σταματά εντελώς η παραγωγή μηχανημάτων επισκευής DNA. Και στις δύο περιπτώσεις, οι όγκοι συσσωρεύουν πολύ υψηλά επίπεδα μεταλλάξεων, γεγονός που θα ήταν αναμενόμενο να τους κάνει καλούς υποψήφιους για ανοσοθεραπεία.

«Μια αναλογία είναι ένα αναποτελεσματικό εργοστάσιο παιχνιδιών», είπε ο Τσόου. «Ίσως το εργοστάσιο φτιάχνει σπασμένα παιχνίδια που δεν λειτουργούν, ή το εργοστάσιο είναι ανεπαρκές και σταματά να φτιάχνει παιχνίδια εντελώς. Είτε έτσι είτε αλλιώς, τα παιδιά δεν θα είναι ευχαριστημένα».

Σε συμφωνία με αυτή την αναλογία, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι οι όγκοι με ελαττωματικές πρωτεΐνες επιδιόρθωσης DNA ανταποκρίθηκαν σημαντικά καλύτερα στην ανοσοθεραπεία από εκείνους στους οποίους η παραγωγή πρωτεϊνών επιδιόρθωσης DNA είχε διακοπεί. Διαπίστωσαν ότι αυτές οι διαφορές σχετίζονταν τελικά με αλλαγές στην ανοσολογική απόκριση που δημιουργείται έναντι καθεμίας από τις δύο κατηγορίες όγκων.

«Όταν πρόκειται για την ανοσοθεραπεία, φαίνεται ότι το ταξίδι – σε αυτήν την περίπτωση, η βασική αιτία της επιδιόρθωσης της ασυμφωνίας – μπορεί να είναι εξίσου σημαντικό με τον προορισμό», είπε ο Τσόου.

«Η καινοτόμος χρήση δεδομένων κλινικών δοκιμών μπορεί να βελτιώσει την κατανόησή μας για το πώς η ανοσοθεραπεία χειραγωγεί το ανοσοποιητικό σύστημα και τελικά να βελτιώσει τον τρόπο με τον οποίο αντιμετωπίζουμε τους ασθενείς», είπε ο Song.

Η ομάδα πρόσθεσε: «Η απόκριση στην ανοσοθεραπεία είναι ένα πολύ περίπλοκο ζήτημα που περιλαμβάνει πολλά κινούμενα μέρη. Ως εκ τούτου, υπάρχουν πολλοί πρόσθετοι μηχανισμοί και βιοδείκτες για την ανταπόκριση στην ανοσοθεραπεία που θα αποκαλυφθούν τα επόμενα χρόνια.

Leave a Comment