Πώς τα καρκινικά κύτταρα μπορούν να γίνουν αθάνατα – Νέα έρευνα ανακαλύπτει ένα μεταλλαγμένο γονίδιο που βοηθά το μελάνωμα να ξεπεράσει τα φυσικά όρια στην αυτο-αντιγραφή.

Ένα χαρακτηριστικό γνώρισμα των καρκινικών κυττάρων είναι η αθανασία τους. Κανονικά, τα φυσιολογικά κύτταρα περιορίζονται στον αριθμό των φορών που μπορούν να διαιρεθούν πριν σταματήσουν να αναπτύσσονται. Ωστόσο, τα καρκινικά κύτταρα μπορούν να ξεπεράσουν αυτόν τον περιορισμό για να σχηματίσουν όγκο και να παρακάμψουν την «ανοσία» συνεχίζοντας να πολλαπλασιάζονται.

Τα τελομερή παίζουν ουσιαστικό ρόλο στον προσδιορισμό του αριθμού των φορών που διαιρείται ένα κύτταρο. Αυτές οι επαναλαμβανόμενες αλληλουχίες DNA βρίσκονται στα άκρα των χρωμοσωμάτων, των δομών που περιέχουν γενετικές πληροφορίες. Στα φυσιολογικά κύτταρα, ο κύκλος της συνεχιζόμενης αντιγραφής συντομεύει τα τελομερή έως ότου γίνουν τόσο σύντομα που τελικά αναγκάζουν το κύτταρο να σταματήσει την αναπαραγωγή. Αντίθετα, τα καρκινικά κύτταρα μπορούν να διατηρήσουν το μήκος των τελομερών τους ενεργοποιώντας ένα ένζυμο που ονομάζεται τελομεράση, το οποίο αναγεννά τα τελομερή κατά τη διάρκεια κάθε αντιγραφής.

Τα τελομερή είναι προστατευτικά καλύμματα στα άκρα των χρωμοσωμάτων.
FancyTapis/iStock μέσω Getty Images Plus

Η τελομεράση κωδικοποιείται από ένα γονίδιο που ονομάζεται TERT, το οποίο είναι ένα από τα πιο συχνά μεταλλαγμένα γονίδια στον καρκίνο. Οι μεταλλάξεις στο TERT αναγκάζουν τα κύτταρα να παράγουν λίγη υπερβολική ποσότητα τελομεράσης, η οποία πιστεύεται ότι βοηθά τα καρκινικά κύτταρα να διατηρούν τα τελομερή τους μακριά, ακόμη και όταν πολλαπλασιάζονται με υψηλούς ρυθμούς. Το μελάνωμα, μια επιθετική μορφή καρκίνου του δέρματος, εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την τελομεράση για την ανάπτυξη και τα τρία τέταρτα όλων των μελανωμάτων έχουν μεταλλάξεις στην τελομεράση. Οι ίδιες μεταλλάξεις TERT συμβαίνουν και σε άλλους τύπους καρκίνου.

Απροσδόκητα, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι οι μεταλλάξεις TERT μπορούσαν να εξηγήσουν μόνο εν μέρει τη μακροζωία των τελομερών στο μελάνωμα. Ενώ οι μεταλλάξεις TERT παρέτειναν πράγματι τη διάρκεια ζωής των κυττάρων, δεν τα έκαναν αθάνατα. Αυτό σημαίνει ότι πρέπει να υπάρχει κάτι άλλο που βοηθά την τελομεράση να προκαλέσει την ανεξέλεγκτη ανάπτυξη των κυττάρων. Αλλά ποιο μπορεί να είναι αυτό το «δεύτερο χτύπημα» είναι ασαφές.

Είμαστε ερευνητές που μελετούν το ρόλο των τελομερών στην ανθρώπινη υγεία και ασθένειες όπως ο καρκίνος στο εργαστήριο Alder στο Πανεπιστήμιο του Πίτσμπουργκ. Ενώ ερευνούσαμε τους τρόπους με τους οποίους οι όγκοι διατηρούν τα τελομερή τους, εμείς και οι συνάδελφοί μας βρήκαμε ένα άλλο κομμάτι του παζλ: ένα άλλο γονίδιο που σχετίζεται με τα τελομερή στο μελάνωμα.

Ο καρκίνος είναι αποτέλεσμα ανεξέλεγκτης κυτταρικής ανάπτυξης.

Η κυτταρική αθανασία ενισχύεται

Η ομάδα μας εστίασε στο μελάνωμα επειδή αυτός ο τύπος καρκίνου σχετίζεται με άτομα με μακριά τελομερή. Αναλύσαμε δεδομένα αλληλουχίας DNA από εκατοντάδες μελανώματα και αναζητήσαμε μεταλλάξεις σε γονίδια που σχετίζονται με το μήκος των τελομερών.

Εντοπίσαμε μια ομάδα μεταλλάξεων σε ένα γονίδιο που ονομάζεται TPP1. Αυτό το γονίδιο κωδικοποιεί μία από τις έξι πρωτεΐνες που συνθέτουν ένα μοριακό σύμπλεγμα που ονομάζεται Shelterin που καλύπτει και προστατεύει τα τελομερή. Πιο ενδιαφέρον είναι το γεγονός ότι το TPP1 είναι γνωστό ότι είναι ένας ενεργοποιητής της τελομεράσης. Ο εντοπισμός της συσχέτισης του γονιδίου TPP1 με τα καρκινικά τελομερή ήταν κατά κάποιο τρόπο σαφής. Άλλωστε, πριν από περισσότερο από μια δεκαετία οι ερευνητές έδειξαν ότι το TPP1 αυξάνει τη δραστηριότητα της τελομεράσης.

Δοκιμάσαμε εάν η υπερέκφραση του TPP1 θα μπορούσε να απαθανατίσει κύτταρα. Όταν εισαγάγαμε μόνο την πρωτεΐνη TPP1 στα κύτταρα, δεν παρατηρήθηκαν αλλαγές στον κυτταρικό θάνατο ή στο μήκος των τελομερών. Αλλά όταν συνεισαγάγαμε τις πρωτεΐνες TERT και TPP1, διαπιστώσαμε ότι αυτές οι πρωτεΐνες δρουν συνεργικά για να αυξήσουν σημαντικά το μήκος των τελομερών.

Για να επιβεβαιώσουμε την υπόθεσή μας, στη συνέχεια εισαγάγαμε μεταλλάξεις TPP1 σε κύτταρα μελανώματος χρησιμοποιώντας επεξεργασία γονιδιώματος CRISPR-Cas9. Παρατηρήσαμε μια αύξηση στην ποσότητα της πρωτεΐνης TPP1 που παράγεται από τα κύτταρα και μια επακόλουθη αύξηση στη δραστηριότητα της τελομεράσης. Τέλος, επιστρέψαμε στα δεδομένα αλληλουχίας DNA και βρήκαμε ότι το 5% όλων των μελανωμάτων έχουν μεταλλάξεις τόσο στο TERT όσο και στο TPP1. Ενώ αυτό εξακολουθεί να είναι ένα σημαντικό κλάσμα του μελανώματος, άλλοι παράγοντες πιθανώς εμπλέκονται στη διατήρηση των τελομερών σε αυτόν τον καρκίνο.

Τα ευρήματά μας υποδηλώνουν ότι το TPP1 είναι πιθανότατα ένα από τα κομμάτια του παζλ που λείπουν και που ενισχύει την ικανότητα της τελομεράσης να διατηρεί τα τελομερή και να υποστηρίζει την ανάπτυξη και την αθανασία του όγκου.

Σκοτώνει τον καρκίνο

Γνωρίζοντας ότι ο καρκίνος χρησιμοποιεί αυτά τα γονίδια για να αναπαραχθεί και να αναπτυχθεί σημαίνει ότι οι ερευνητές μπορούν επίσης να τα μπλοκάρουν, αποτρέποντας δυνητικά τα καρκινικά κύτταρα από το να επιμηκύνουν τα τελομερή τους και να πεθάνουν. Η ανακάλυψη όχι μόνο παρέχει στους επιστήμονες έναν άλλο πιθανό τρόπο θεραπείας του καρκίνου, αλλά εφιστά επίσης την προσοχή σε μια κατηγορία μεταλλάξεων εκτός των παραδοσιακών ορίων των γονιδίων που μπορούν να παίξουν ρόλο στη διάγνωση του καρκίνου.

Leave a Comment