Πρόοδος και προκλήσεις στην ανάπτυξη εμβολίων mRNA κατά του αναπνευστικού συγκυτιακού ιού

Μια πρόσφατη κριτική που δημοσιεύτηκε στο Διερεύνηση κυτοκινών και αυξητικών παραγόντων Συζητούνται η δομή και ο κύκλος ζωής του αναπνευστικού συγκυτιακού ιού (RSV), η τρέχουσα έρευνα για τη θεραπεία και την πρόληψη των λοιμώξεων από RSV και η πρόοδος στην τεχνολογία εμβολίου αγγελιοφόρου ριβονουκλεϊκού οξέος (mRNA) μετά την αύξηση της έρευνας εμβολίων κατά τη διάρκεια της νόσου του κοροναϊού το 2019. (Πανδημία covid19.

Μελέτη: Ανάπτυξη εμβολίων mRNA κατά του αναπνευστικού συγκυτιακού ιού (RSV). Πίστωση εικόνας: ART-ur/Shutterstock

αναπνευστικός συγκυτιακός ιός

Η λοίμωξη από τον αναπνευστικό συγκυτιακό ιό είναι η πιο κοινή οξεία λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος στα παιδιά και μία από τις κύριες αιτίες θανάτου σε παιδιά κάτω των πέντε ετών. Είναι ένας μονόκλωνος ιός ριβονουκλεϊκού οξέος με αρνητική αίσθηση (RNA). Οι λοιμώξεις από RSV προκαλούν αυξημένη φλεγμονή και παραγωγή βλέννας και συστολή των αεραγωγών στα παιδιά, ιδιαίτερα τους πρώτους έξι μήνες της ζωής.

Ανήκει στον πνευμοϊός οικογένειας, ο RSV είναι ένας ιός με περίβλημα RNA του οποίου το γονιδίωμα περιέχει δέκα γονίδια που κωδικοποιούν 11 πρωτεΐνες, συμπεριλαμβανομένων μη δομικών πρωτεϊνών, γλυκοπρωτεϊνών και πρωτεϊνών σύντηξης. Η πρωτεΐνη σύντηξης RSV προάγει την προσκόλληση των κυττάρων και τη μόλυνση αλληλεπιδρώντας με διάφορα μόρια όπως ο υποδοχέας του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα. Η δομική αλληλουχία της πρωτεΐνης σύντηξης είναι εξαιρετικά συντηρημένη και στοχεύεται από διάφορα εμβόλια RSV.

Σημαντικά ευρήματα

Αυτή η μελέτη ανέφερε ότι οι ιστοπαθολογικές έρευνες εντόπισαν τον πολλαπλασιασμό του ιού και τις ανοσολογικές αποκρίσεις κατά τη διάρκεια λοιμώξεων από RSV ως πρωταρχικές αιτίες βλάβης των αεραγωγών. Η αυξημένη διήθηση ουδετερόφιλων και ηωσινόφιλων στους αεραγωγούς κατά τη διάρκεια λοιμώξεων από RSV προκαλεί υπερβολική έκκριση βλέννας, απόφραξη των αεραγωγών και έξαρση του άσθματος. Οι ενισχυμένες αποκρίσεις των βοηθητικών κυττάρων Τ τύπου 2 κατά τη διάρκεια λοιμώξεων από RSV οδηγούν επίσης σε έκκριση διαφόρων ιντερλευκινών που εμπλέκονται στο χρόνιο άσθμα και τον συριγμό.

Οι τρέχουσες θεραπευτικές επιλογές περιλαμβάνουν βρογχοδιασταλτικά, κορτικοστεροειδή, επινεφρίνη και υπερτονικούς σπρέι φυσιολογικού ορού για την ανακούφιση των συμπτωμάτων. Αυτή η ανασκόπηση συζήτησε το λεπτομερές ιστορικό της ανάπτυξης διαφορετικών τύπων εμβολίων RSV και τα αποτελέσματα κλινικών δοκιμών που εξέτασαν τη δόση, την ασφάλεια και την ανοσογονικότητα αυτών των εμβολίων. Αν και τα ζωντανά εξασθενημένα εμβόλια και τα εμβόλια υπομονάδας προκάλεσαν αποτελεσματικές ανοσοαποκρίσεις, προκάλεσαν επίσης ανεπιθύμητες αντιδράσεις. Δύο εμβόλια υπομονάδων (RSVpreF3 και RSVpreF) και δύο εμβόλια που βασίζονται σε φορέα (MVA-BNRSV και Ad26.RSV.preF) υποβάλλονται επί του παρόντος σε δοκιμές φάσης III.

Οι συγγραφείς συζητούν επίσης θεραπείες που βασίζονται σε μονοκλωνικά αντισώματα, όπως το palivizumab, που στοχεύουν την πρωτεΐνη σύντηξης RSV και θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν ως προληπτική παρέμβαση κατά τη διάρκεια λοιμώξεων από RSV. Το nirsevimab και το clesrovimab είναι δύο θεραπευτικά μονοκλωνικά αντισώματα των οποίων η εξουδετερωτική δράση έναντι του RSV έχει δοκιμαστεί σε κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙΙ.

Σύμφωνα με τους συγγραφείς, η επιτυχία των εμβολίων mRNA κατά του σοβαρού οξέος αναπνευστικού συνδρόμου του κορωνοϊού 2 (SARS-CoV-2) έχει παρακινήσει την ανάπτυξη εμβολίων mRNA για RSV και άλλες μολυσματικές ασθένειες, με πολλά εμβόλια RSV mRNA να βρίσκονται επί του παρόντος σε κλινικές δοκιμές. Το εμβόλιο mRNA-1345 του Moderna RSV mRNA έχει ήδη εγκριθεί από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) για χορήγηση εφάπαξ δόσης σε ενήλικες άνω των 60 ετών. Κλινικές δοκιμές Φάσης Ι για το εμβόλιο mRNA-1777 δεν ανέφεραν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. αντιδράσεις και μια ανιχνεύσιμη αύξηση των χυμικών ανοσολογικών αποκρίσεων. Η Moderna αξιολογεί επίσης εμβόλια mRNA μιας δόσης που κωδικοποιούν την πρωτεΐνη RSV πριν από τη σύντηξη για παιδιά.

Προκλήσεις

Αυτή η ανασκόπηση συζήτησε μερικές από τις προκλήσεις στην ανάπτυξη εμβολίων RSV mRNA. Ενώ τα εμβόλια mRNA έχουν παρακάμψει τον κίνδυνο αυξημένης αναπνευστικής νόσου που ταλαιπώρησε τις πρώιμες προσπάθειες ανάπτυξης εμβολίων, κλινικές δοκιμές φάσης Ι σε ανθρώπους ανέφεραν χαμηλότερες αποκρίσεις Τ-κυττάρων από δοκιμές σε ζωικά μοντέλα. Επιπλέον, οι ανοσολογικές αποκρίσεις στους ανθρώπους ήταν κατά κύριο λόγο μεσολαβούμενες από CD4+ Τ κύτταρα σε σύγκριση με CD4+ και CD8+ Οι αποκρίσεις Τ κυττάρων σε δοκιμές ζωικών μοντέλων ανέφεραν επίσης σημαντική αύξηση στις φλεγμονώδεις αποκρίσεις που προκαλούνται από την ιντερλευκίνη.

Οι αυστηρές απαιτήσεις ψυχρής αλυσίδας για την αποθήκευση και τη μεταφορά εμβολίων mRNA αποτελούν επίσης σοβαρή πρόκληση για μεγάλης κλίμακας παραγωγή εμβολίων mRNA σε οικονομικά υπανάπτυκτες χώρες.

συμπέρασμα

Συνοπτικά, αυτή η περιεκτική ανασκόπηση εξέτασε τους μηχανισμούς της παθογένεσης του RSV και τον ρόλο της ιικής αντιγραφής και των ανοσολογικών αποκρίσεων στην ανάπτυξη τραυματισμού των αεραγωγών κατά τη διάρκεια λοιμώξεων από RSV. Οι συγγραφείς παρέχουν επίσης μια λεπτομερή περιγραφή της ιστορίας της ανάπτυξης του εμβολίου RSV. Συζήτησαν τις προκλήσεις ασφάλειας και αποτελεσματικότητας κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών διαφόρων ζωντανών εξασθενημένων εμβολίων, υπομονάδων και εμβολίων που βασίζονται σε φορείς.

Αυτά τα ευρήματα ανέφεραν επίσης την επιτυχία των κλινικών δοκιμών φάσης Ι και ΙΙ για ορισμένα εμβόλια βασισμένα σε υπομονάδες και φορείς και μονοκλωνικά αντισώματα που χρησιμοποιούνται ως προληπτικές παρεμβάσεις κατά του RSV. Ένα από τα πιο πολλά υποσχόμενα εμβόλια είναι το εμβόλιο mRNA-1345 της Moderna, το οποίο έδειξε πολύ θετικά αποτελέσματα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας σε δοκιμές φάσης ΙΙ και έχει εγκριθεί από τον FDA των ΗΠΑ για χορήγηση σε ενήλικες άνω των 60 ετών.

Αναφορά περιοδικού:

  • Qiu, X., Xu, S., Lu, Y., Luo, Z., Yan, Y., Wang, C., & Ji, J. (2022). Ανάπτυξη εμβολίων mRNA κατά του αναπνευστικού συγκυτιακού ιού (RSV). Διερεύνηση κυτοκινών και αυξητικών παραγόντων. https://doi.org/10.1016/j.cytogfr.2022.10.001 https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1359610122000764?via%3Dihub

Leave a Comment