Ο ρόλος της έμφυτης και προσαρμοστικής ανοσίας στην ανάπτυξη και εξέλιξη της νόσου Αλτσχάιμερ

Σε πρόσφατη μελέτη που δημοσιεύτηκε στο Ασυλία, ανοσίαΟι ερευνητές εξέτασαν τις προόδους της έρευνας που υποδηλώνουν ότι το έμφυτο και προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην παθολογική πορεία της νόσου του Αλτσχάιμερ (AD).

Μελέτη: Αναδυόμενοι ρόλοι της έμφυτης και προσαρμοστικής ανοσίας στη νόσο του Αλτσχάιμερ. Πίστωση εικόνας: Juan Gaertner/Shutterstock

Ιστορικό

Μελέτες έχουν δείξει ότι η κατάσταση του «ανοσοποιητικού προϊόντος» του παρεγχύματος του εγκεφάλου είναι υπό όρους και παρουσιάζει περιφερειακή διακύμανση. Τα μη μόνιμα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος μπορούν ιδιαίτερα να έχουν πρόσβαση σε οριακές περιοχές του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) και πιθανώς να δημιουργήσουν επαφή με κυτταρικούς πληθυσμούς εντός του παρεγχύματος. Ο εγκέφαλος αναγνωρίζει και ανταποκρίνεται σε αυτές τις διαταραχές ενώ διατηρεί τη νευρωνική λειτουργία μέσω της ανοσολογικής προστασίας. Σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες, όπως η ΝΑ, συμβαίνουν σύνθετες αλλαγές στην έμφυτη και προσαρμοστική ανοσία.

μ.Χ., που ανακαλύφθηκε το 1907, χαρακτηρίστηκε παθολογικά από περιφερειακή ατροφία του εγκεφάλου με αντίστοιχη νευρωνική και συναπτική απώλεια, που πιθανώς είχε ως αποτέλεσμα γνωστικές αλλαγές. Η AD είναι επίσης μια διαταραχή της συσσώρευσης πρωτεϊνών, κυρίως του αμυλοειδούς-β (Αβ) και της πρωτεΐνης tau που σχετίζεται με τους μικροσωληνίσκους. Η συσσώρευση του Αβ και του ταυ καταστρέφει στη συνέχεια τις συνάψεις, τις νευρωνικές διεργασίες και τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό (BBB), ο οποίος με τη σειρά του επιτρέπει τη διήθηση των περιφερειακών ανοσοκυττάρων στον εγκέφαλο. Ενώ η AD δεν είναι μια αυτοάνοση διαταραχή, αλλαγές στο ανοσολογικά προνομιούχο περιβάλλον, δηλ. δραστικές αλλαγές στην υποδομή του έμφυτου και προσαρμοστικού ανοσοποιητικού συστήματος, συμβαίνουν στο παρέγχυμα του εγκεφάλου στην AD.

Οι κύριοι μηχανισμοί που διέπουν τη φάση των κλινικών συμπτωμάτων της AD δεν είναι ακόμη κατανοητοί. Αρκετοί βασικοί ρυθμιστές των έμφυτων οδών του ανοσοποιητικού είναι γενετικοί παράγοντες κινδύνου για την AD. Δεδομένα από in vivo Μελέτες δείχνουν τον ρόλο της μικρογλοίας. Επιπλέον, υπάρχουν αναδυόμενες ενδείξεις ότι η προσαρμοστική ανοσία παίζει σημαντικό ρόλο στην παθογένεση της AD.

Ως εκ τούτου, είναι σημαντικό να οριοθετηθεί η διασταύρωση που σχετίζεται με την κατάσταση της νόσου μεταξύ του εγγενούς και του προσαρμοστικού ανοσοποιητικού συστήματος, ιδιαίτερα της μικρογλοίας και των Τ κυττάρων. Η κατανόηση του τρόπου με τον οποίο αυτά τα κύτταρα επικοινωνούν, παρουσιάζουν αντιγόνα και τις παθοφυσιολογικές τους αποκρίσεις μπορεί να βοηθήσει στην εύρεση μοναδικών θεραπευτικών παρεμβάσεων για την πρόληψη, τη θεραπεία ή την αναστροφή του νευροεκφυλισμού τόσο στο προκλινικό όσο και στο κλινικό στάδιο της AD.

Συσχέτιση μεταξύ γενετικών παραγόντων κινδύνου AD και έμφυτης και προσαρμοστικής ανοσίας

Η παρακολούθηση των μεταπτώσεων της μικρογλοίας, συμπεριλαμβανομένης της μικρογλοίας που σχετίζεται με νόσο (DAM), της ενεργοποιημένης απόκρισης μικρογλοίας (ARM) και της μικρογλοίας που ανταποκρίνεται σε τραυματισμό (IRM), μπορεί να βοηθήσει στην ανάπτυξη συγκεκριμένων ενώσεων που στοχεύουν τη νευροτοξικότητα και τις φλεγμονώδεις οδούς που προκαλούνται από τη μικρογλοία. Μακριά. για το στάδιο της AD και την ανάπτυξη στρατηγικών για την επιβράδυνση ή την αναστολή της εξέλιξης της AD. Συγκεκριμένα, τα μικρογλοία εκκρίνουν απευθείας κυτοκίνες και πιθανώς μεσολαβούν στην καταστροφή των συνάψεων μέσω των έμφυτων οδών σηματοδότησης που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό.

μέσα στο σώμα Η απεικόνιση σε ποντίκια με ένα αντίσωμα Ly6C/G σημασμένο με φθορισμό δείχνει ότι τα ουδετερόφιλα διεισδύουν στο παρέγχυμα του εγκεφάλου και μεταναστεύουν σε αμυλοειδείς πλάκες. Μεταναστεύουν στο παρέγχυμα με προσκόλληση εξαρτώμενη από την ιντεγκρίνη του αντιγόνου 1 (LFA-1) που σχετίζεται με τη λειτουργία των λευκοκυττάρων. Ωστόσο, δεν είναι σαφές εάν τα διεισδυτικά μονοκύτταρα ή τα μακροφάγα που προέρχονται από μονοκύτταρα είναι ευεργετικά ή επιζήμια για την παθολογία του Αβ ή του ταυ. Επιπλέον, παρά τη συσσώρευση γενετικών και λειτουργικών στοιχείων, δεν είναι επίσης σαφές εάν ο ευεργετικός και επιζήμιος ρόλος της προσαρμοστικής ανοσίας στην παθογένεση της AD είναι άμεσος ή έμμεσος.

Η απολιποπρωτεΐνη Ε (ApoE) είναι μια λιποπρωτεΐνη της οποίας η έκφραση είναι σημαντικά εμπλουτισμένη σε κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, ιδιαίτερα σε μικρογλοία και μακροφάγα, ειδικά σε ασθένειες. Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι το ApoE είναι ο ισχυρότερος γενετικός παράγοντας κινδύνου για την όψιμη έναρξη της νόσου του Αλτσχάιμερ (LOAD). Μια πρόσφατη αναφορά περιστατικού έδειξε ότι ένα άτομο με δύο αντίγραφα της μετάλλαξης ApoE3 R136S ήταν σχετικά ανθεκτικό στη γνωστική έκπτωση από την αυτοσωματική επικρατούσα ΝΑ.

Ο μηχανισμός που διέπει αυτό το αποτέλεσμα, ωστόσο, δεν είναι σαφής. Μελέτες σε διαγονιδιακά ζώα έχουν επίσης ανακεφαλαιώσει κλινικές παρατηρήσεις και επιβεβαίωσαν ότι η ApoE επηρεάζει έντονα την εναπόθεση Αβ, τον νευροεκφυλισμό που προκαλείται από ταυ και άλλους φαινοτύπους όπως η δυσλειτουργία ΒΒΒ, η παρουσίαση αντιγόνου και η ενεργοποίηση των Τ κυττάρων. Σε σποραδικές ταυοπάθειες, τα άτομα με το αλληλόμορφο ApoE4 είχαν περισσότερο νευροεκφυλισμό παρουσία παρόμοιων ποσοτήτων παθολογίας tau.

Παρόμοια με την ApoE, ο διεγερτικός υποδοχέας που εκφράζεται στα μυελοειδή κύτταρα 2 (Trem2) υποδηλώνει έναν πιθανό διπλό ρόλο για το DAM και την εξέλιξη της νόσου στο πλαίσιο του σχηματισμού αμυλοειδούς πλάκας και της ατροφίας του εγκεφάλου που προκαλείται από την παθολογία tau. Αυτή η πρωτεΐνη είναι μέλος της οικογένειας των υποδοχέων ανοσοσφαιρίνης που εκφράζεται σε μακροφάγα και μικρογλοία, τονίζοντας τον πιθανό ρόλο της στη ρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος. Διαφορές μεμονωμένων αμινοξέων σε συγκεκριμένους τόπους, όπως το R47H στον άνθρωπο, σχετίζονται με διπλάσιο έως τέσσερις φορές αυξημένο κίνδυνο AD. Αυτές οι μεταλλάξεις σχετίζονται κυρίως με μειωμένη λειτουργία TREM2.

Οι οδοί του συμπληρώματος και η λειτουργία κάθαρσής τους προάγουν την AD. Για παράδειγμα, στο μοντέλο ποντικού που εναποθέτει Αβ J20, η C1q, η κλασική πρωτεΐνη εκκίνησης του καταρράκτη συμπληρώματος, αυξάνεται και σχετίζεται με συνάψεις πριν από την εμφανή εναπόθεση πλάκας, η οποία φαίνεται να συμβάλλει στην απώλεια συναπτικών. Καθώς τα μονοπάτια του ενεργοποιημένου συμπληρώματος είναι ξεκάθαρα χαρακτηριστικά και οδηγοί του νευροεκφυλισμού AD που προκαλείται από το Αβ και το ταυ, η εξάντλησή τους θα μπορούσε να περιορίσει το ίδιο.

Αλληλεπίδραση μεταξύ έμφυτης και προσαρμοστικής ανοσίας στη νόσο του Αλτσχάιμερ

Η προσαρμοστική ανοσία είναι ένα σημαντικό συστατικό στην παθογένεση του Αβ. Εκτός από τις άμεσες επιπτώσεις τους στην επιβίωση των νευρώνων, η προσαρμοστική ανοσία επηρεάζει επίσης την παθολογία και αλληλεπιδρά με την έμφυτη ανοσία, η οποία με τη σειρά της μπορεί να επηρεάσει τον νευροεκφυλισμό.

Αρκετές μελέτες έχουν δείξει αυξημένα Τ κύτταρα στο ΕΝΥ, τις λεπτομηνίγγειες και τον ιππόκαμπο σε μεταθανάτιο ιστό από ασθενείς με AD και από μοντέλα ποντικών Aβ και tau. Παρατηρήθηκε επικράτηση των κυττάρων CD8 + αντί των κυττάρων CD4 + Τ. Μεγαλύτερος αριθμός Τ-λεμφοκυττάρων εντοπίστηκαν στον ιππόκαμπο και σε άλλες μεταιχμιακές δομές με πιο σοβαρή παθολογία σε ασθενείς με AD, υποδηλώνοντας μια στενή σχέση μεταξύ νευρωνικής βλάβης και συσσώρευσης Τ κυττάρων.

Υπό ομοιοστατικές συνθήκες, τα ρυθμιστικά Τ κύτταρα και τα τελεστικά Τ κύτταρα αλληλεπιδρούν με τα μικρογλοία μαζί με τις εκκρινόμενες αντιφλεγμονώδεις κυτοκίνες τους, συμπεριλαμβανομένης της ιντερφερόνης-γάμα (IFN-γ). Στην AD, τα μικρογλοία παράγουν κυτοκίνες, νευροτοξικά αντιδραστικά είδη οξυγόνου (ROS) και επαγώγιμη συνθάση μονοξειδίου του αζώτου (iNOS), οδηγώντας σε έναν νευροφλεγμονώδη καταρράκτη στο παρέγχυμα του εγκεφάλου που μπορεί να οδηγήσει σε εισβολή των Τ κυττάρων και τα ενεργοποιημένα Τ κύτταρα εκκρίνουν νευροτοξικούς μεσολαβητές. πάνω στον εγκέφαλο. ατροφία

Εάν η σηματοδότηση IFN-γ μπορεί να χρησιμεύσει ως δυνητικός θεραπευτικός στόχος είτε μέσω γενετικής εξουδετέρωσης της IFN-γ είτε μέσω χειρισμού του υποδοχέα της σε συγκεκριμένους κυτταρικούς τύπους όπως μικρογλοία και νευρώνες απαιτεί περαιτέρω μελέτες. Ως εκ τούτου, ο ρόλος της προσαρμοστικής ανοσίας με την ταυοπάθεια και τον νευροεκφυλισμό μαζί με το ανοσοποιητικό μικροπεριβάλλον στο εγκεφαλικό παρέγχυμα πρέπει να διερευνηθεί. Στα ποντίκια APP/PS1, τα διαγονιδιακά ποντίκια που εκφράζουν μια χιμαιρική πρόδρομη πρωτεΐνη αμυλοειδούς ποντικού/ανθρώπου, η γήρανση, ο διαβήτης, ο κιρκάδιος ρυθμός, η διαταραχή ύπνου και η μικροχλωρίδα του εντέρου προέκυψαν ως παράγοντες κινδύνου για AD.

Αποτέλεσμα

Οι συντονισμένες δραστηριότητες των εγγενών και προσαρμοστικών ανοσολογικών παραγόντων είναι ζωτικής σημασίας για τη διαμόρφωση μιας κατάλληλης ανοσολογικής απόκρισης στο εντελώς νέο ανοσοποιητικό περιβάλλον που παρατηρείται σε ασθενείς με AD. Η αλληλεπίδραση αυτών των δύο βραχιόνων του ανοσοποιητικού συστήματος συμβάλλει στην ανάπτυξη και εξέλιξη της AD. Ως εκ τούτου, οι έμφυτες και προσαρμοστικές ανοσολογικές αποκρίσεις μέσα και γύρω από το παρέγχυμα του εγκεφάλου μπορούν να αποτελέσουν βασικό σύνδεσμο για τον προσδιορισμό των θεραπευτικών στόχων για τη θεραπεία τόσο των προσυμπτωματικών όσο και των συμπτωματικών σταδίων της AD.

Leave a Comment