Οι νανοαισθητήρες στοχεύουν ένζυμα για την παρακολούθηση και τη μελέτη του καρκίνου

Ο καρκίνος χαρακτηρίζεται από μια σειρά από βασικές βιολογικές διεργασίες γνωστές ως «καρκινικά χαρακτηριστικά», οι οποίες αναδιαμορφώνουν τα κύτταρα και το άμεσο περιβάλλον τους έτσι ώστε οι όγκοι να μπορούν να σχηματιστούν, να αναπτυχθούν και να αναπτυχθούν. Πολλές από αυτές τις αλλαγές οφείλονται σε συγκεκριμένα γονίδια και πρωτεΐνες που συνεργάζονται με άλλες κυτταρικές διεργασίες, αλλά οι ιδιαιτερότητες ποικίλλουν από τύπο καρκίνου σε τύπο καρκίνου και ακόμη και από ασθενή σε ασθενή.

Ευαίσθητα εργαλεία για τη μέτρηση της έκφρασης πρωτεΐνης ή γονιδίου, ακόμη και σε επίπεδο μονοκυττάρου, βοήθησαν τους ερευνητές να κατανοήσουν τους διαφορετικούς τύπους κυττάρων που υπάρχουν στο μικροπεριβάλλον του όγκου και πώς αλλάζει αυτή η σύνθεση μετά τη θεραπεία. Ωστόσο, αυτές οι δοκιμασίες δεν υποδεικνύουν απαραίτητα ποιες πρωτεΐνες είναι ενεργές ή σχετίζονται με την εξέλιξη του όγκου ή επιτρέπουν στους κλινικούς γιατρούς να παρακολουθούν μη επεμβατικά την εξέλιξη της νόσου ή την ανταπόκριση στη θεραπεία. Για παράδειγμα, μια πρωτεΐνη μπορεί να υπάρχει σε ένα καρκινικό κύτταρο ως παρατηρητής, αλλά όχι ως ενεργός συμμετέχων στον κυτταρικό του μετασχηματισμό. Ένζυμα που καταλύουν βιοχημικές αντιδράσεις μέσα στα κύτταρα μπορεί να παρέχουν μια σαφέστερη εικόνα για το ποια γονίδια ή πρωτεΐνες θα στοχεύσουν σε μια συγκεκριμένη χρονική στιγμή.

Σε εργασία που δημοσιεύθηκε πρόσφατα στο Nature Communications, ερευνητές στο Ινστιτούτο ΜΙΤ Koch για την Ολοκληρωμένη Έρευνα Καρκίνου ανέπτυξαν μια σειρά εργαλείων στόχευσης ενζύμων σε νανοκλίμακα για την παρακολούθηση της εξέλιξης του καρκίνου και της ανταπόκρισης στη θεραπεία σε πραγματικό χρόνο, χαρτογραφώντας τη δραστηριότητα των ενζύμων σε ακριβείς θέσεις εντός του όγκου και Απομονώστε το αντίστοιχο κελί για ανάλυση.

«Ελπίζουμε ότι αυτό το νέο σύνολο εργαλείων μπορεί να είναι χρήσιμο στην κλινική και στο εργαστήριο», δήλωσε η Sangeeta Bhatia, ο John Jay Professor of Health Sciences and Technology και η Dorothy Wilson Καθηγήτρια Ηλεκτρολόγων Μηχανικών στην Επιστήμη Υπολογιστών και ανώτερη συγγραφέας. Με περαιτέρω ανάπτυξη, οι νανοαισθητήρες θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν από τους γιατρούς για να προσαρμόσουν τις θεραπείες στον συγκεκριμένο καρκίνο ενός ασθενούς και να παρακολουθήσουν την εξέλιξη του καρκίνου και την ανταπόκριση στη θεραπεία, ενώ οι ερευνητές θα μπορούσαν να τους χρησιμοποιήσουν για να κατανοήσουν καλύτερα τη μοριακή βιολογία του καρκίνου και να αναπτύξουν νέα εργαλεία διάγνωσης. Παρακολούθηση και θεραπεία της νόσου.

Η Bhatia είναι επίσης μέλος του MIT Koch Institute for Integrative Cancer Research και του Institute of Medical Engineering and Science. Η μελέτη, που διεξήχθη σε συνεργασία με το εργαστήριο του Τάιλερ Τζακς, διεξήχθη από την Άβα Αμίνι (Σολιμάνι) ’16, μια πρώην μεταπτυχιακή φοιτήτρια στο εργαστήριο της Μπάτια. και ο Δρ. Jesse Kirkpatrick, επίσης από το εργαστήριο της Bhatia.

Παρακολούθηση όγκων σε πραγματικό χρόνο

Για αρκετά χρόνια, το εργαστήριο της Bhatia έχει αναπτύξει μη επεμβατικές εξετάσεις ούρων για την ανίχνευση καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του παχέος εντέρου, των ωοθηκών και του πνεύμονα. Αυτές οι δοκιμές γίνονται σε νανοσωματίδια που αλληλεπιδρούν με πρωτεΐνες όγκου που ονομάζονται πρωτεάσες. Οι πρωτεάσες είναι ένας τύπος ενζύμου που λειτουργούν ως μοριακό ψαλίδι για τη διάσπαση των πρωτεϊνών και τη διάσπασή τους σε μικρότερα συστατικά. Οι πρωτεάσες βοηθούν τα καρκινικά κύτταρα να ξεφύγουν από τους όγκους κόβοντας το εξωκυτταρικό δίκτυο πρωτεϊνών που συγκρατούν τα κύτταρα στη θέση τους.

Τα νανοσωματίδια είναι επικαλυμμένα με πεπτίδια (μικρά θραύσματα πρωτεΐνης) που στοχεύουν πρωτεάσες που σχετίζονται με τον καρκίνο. Όταν τα νανοσωματίδια φτάσουν στη θέση του όγκου, τα πεπτίδια διασπώνται και απελευθερώνουν βιοδείκτες που μπορούν να ανιχνευθούν στα ούρα.

Στην τρέχουσα μελέτη, οι ερευνητές εξέτασαν εάν θα μπορούσαν να χρησιμοποιήσουν αυτήν την τεχνολογία όχι μόνο για τη διάγνωση του καρκίνου, αλλά και για την ακριβή και ευαίσθητη παρακολούθηση της ανάπτυξης του καρκίνου και της ανταπόκρισης στις θεραπείες με την πάροδο του χρόνου. Η ομάδα σχεδίασε ένα πάνελ 14 νανοσωματιδίων που έχουν σχεδιαστεί για να στοχεύουν πρωτεάσες που υπερεκφράζονται σε μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα που προκαλείται σε μοντέλο ποντικού. Αυτά τα νανοσωματίδια προσαρμόστηκαν για να απελευθερώνουν πεπτίδια με γραμμικό κώδικα όταν εκτίθενται σε διαταραγμένα ένζυμα στο μικροπεριβάλλον του όγκου.

Κάθε νανοαισθητήρας ήταν σε θέση να παρακολουθεί διαφορετικά μοτίβα δραστηριότητας πρωτεάσης που άλλαζαν δραματικά καθώς προχωρούσε ο όγκος. Μετά τη θεραπεία με ένα στοχευμένο φάρμακο για τον καρκίνο του πνεύμονα, οι ερευνητές μπόρεσαν να βρουν σημάδια υποχώρησης του όγκου μόλις τρεις ημέρες μετά τη θεραπεία.

Κυτταρικοί χάρτες και πληθυσμοί

Ενώ η υπάρχουσα τεχνική νανοαισθητήρα μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την παρακολούθηση της εξέλιξης του όγκου και της θεραπευτικής απόκρισης γενικά, δεν μπορεί από μόνη της να ρίξει φως στη συγκεκριμένη κυτταρική διαδικασία στην εργασία.

«Όπως πολλά διαθέσιμα εργαλεία για την αξιολόγηση των μοριακών δεικτών του καρκίνου, ο ανταποκριτής ούρων μας αντιμετωπίζει το σώμα σαν ένα μαύρο κουτί», λέει ο Kirkpatrick. “Ενώ λαμβάνουμε πληροφορίες για την κατάσταση της νόσου, θέλαμε να μάθουμε περισσότερα για τα κύτταρα ή τις πρωτεΐνες που προκαλούν τη συμπεριφορά της νόσου με έναν συγκεκριμένο τρόπο.”

Εντοπίζοντας τους νανοαισθητήρες που μας ενδιαφέρουν, οι ερευνητές χαρτογράφησαν πού είναι ενεργά τα ένζυμα που είναι ενεργά σε αυτούς τους αισθητήρες στο μικροπεριβάλλον του όγκου. Προσάρμοσαν τους νανοανιχνευτές τους έτσι ώστε να αφήνουν πίσω τους φθορίζουσες ετικέτες όταν αποσπώνται από τον νανοαισθητήρα και αποδίδουν διαφορετικές ετικέτες σε διαφορετικές πρωτεάσες. Αφού χρησιμοποίησαν τους νανοανιχνευτές σε δείγματα ιστού πνεύμονα, αναζήτησαν μοτίβα στον τρόπο διανομής των ετικετών.

Μια ετικέτα οδήγησε σε ένα περίεργο μοτίβο που μοιάζει με ατράκτου που προσδιορίστηκε ότι ανήκει στο αγγειακό σύστημα του όγκου. Οι ερευνητές εντόπισαν δραστηριότητα πρωτεάσης σε συγκεκριμένους τύπους κυττάρων: ενδοθηλιακά κύτταρα, τα οποία ευθυγραμμίζουν τα αιμοφόρα αγγεία και περικύτταρα, τα οποία ρυθμίζουν την αγγειακή λειτουργία και συμμετέχουν ενεργά στην αγγειογένεση – ένα αρχαίο χαρακτηριστικό της ανάπτυξης των καρκινικών κυττάρων. Η αγγειογένεση επιτρέπει στα καρκινικά κύτταρα να απορροφήσουν τα υπάρχοντα αιμοφόρα αγγεία και να διεγείρουν νέα αγγεία για να λάβουν τα θρεπτικά συστατικά που χρειάζονται για το σχηματισμό και την εξέλιξη του όγκου.

Χρησιμοποιώντας τους νανοανιχνευτές τους για την επισήμανση και την ταξινόμηση των κυττάρων με βάση την ενζυμική τους δραστηριότητα, η ομάδα εντόπισε πληθυσμούς αγγειακών κυττάρων που αύξησαν την έκφραση γονιδίων που σχετίζονται με την αγγειογένεση. Οι ερευνητές βρήκαν επίσης στοιχεία σηματοδότησης μεταξύ περικυττάρων και ενδοθηλιακών κυττάρων, τα οποία μαζί σχηματίζουν τα αγγειογόνα αιμοφόρα αγγεία στον αγγειακό ιστό.

Παρατηρήσεις ευρετηρίου

Σε μελλοντική εργασία, η ομάδα επιδιώκει να προσδιορίσει τη συγκεκριμένη πρωτεάση που είναι ενεργή στα περικύτταρα και να περιγράψει τον ρόλο της στην αγγειογένεση. Με αυτή τη γνώση, ελπίζουν να αναπτύξουν σκευάσματα θεραπειών που μπορούν να χορηγηθούν σε ασθενείς για να διαταράξουν τη στρατολόγηση και το σχηματισμό αιμοφόρων αγγείων που σχετίζονται με την ανάπτυξη του όγκου.

Τελικά, ωστόσο, η ομάδα σχεδιάζει πάνελ νανοανιχνευτών που στοχεύουν πολλά σημαντικά χαρακτηριστικά του καρκίνου ταυτόχρονα και μη επεμβατικά σε ασθενείς. Άλλα χαρακτηριστικά του καρκίνου περιλαμβάνουν πολλαπλασιαστική σηματοδότηση, διαφυγή από καταστολείς ανάπτυξης, αστάθεια γονιδιώματος, αντίσταση στον κυτταρικό θάνατο, απορυθμισμένος μεταβολισμός και ενεργοποίηση εισβολής και μετάστασης. Επειδή ο καρκίνος μεταβάλλει τη δραστηριότητα πρωτεάσης σε όλες αυτές τις διεργασίες, οι νανοανιχνευτές της ομάδας μπορούν να σχεδιαστούν για να στοχεύουν αυτές τις διαφορετικές διαδικασίες, με στόχο να παρέχουν μια ολοκληρωμένη εικόνα της δραστηριότητας του όγκου που οδηγεί σε ασθένεια. Αυτή η προσέγγιση μπορεί να χρησιμοποιηθεί από ερευνητές που θέλουν να διερευνήσουν βασικά βιολογικά φαινόμενα σε μοντέλα καρκίνου, καθώς και από κλινικούς γιατρούς που θέλουν να παρακολουθούν μη επεμβατικά την εξέλιξη του καρκίνου και να επιλέξουν θεραπείες για τους ασθενείς τους.

Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε εν μέρει από το Ταμείο Έρευνας για τον Καρκίνο της Βιρτζίνια και το DK Ludwig, το Frontier Research Program του Ινστιτούτου Koch μέσω δώρου από το Upstage Lung Cancer, το Marble Center for Cancer Nanomedicine του Ινστιτούτου Koch και την Johnson & Johnson.

Πανεπιστημιακή ελευθερία. Αυτό το υλικό από τον αρχικό οργανισμό/συγγραφέα μπορεί να είναι ad hoc, επεξεργασμένο για λόγους σαφήνειας, στυλ και έκτασης. Οι απόψεις και οι απόψεις που εκφράζονται είναι αυτές των συγγραφέων. Δείτε αναλυτικά εδώ.

Leave a Comment