Οι ερευνητές του NIH επιβεβαιώνουν νέα αιτία της νόσου Stargardt

Χρησιμοποιώντας ένα νέο μοντέλο που βασίζεται σε βλαστοκύτταρα φτιαγμένα από κύτταρα δέρματος, οι επιστήμονες βρήκαν τις πρώτες άμεσες ενδείξεις ότι εμπλέκεται η Stargardt. ABCA4Οι γονιδιακές μεταλλάξεις επηρεάζουν ένα στρώμα κυττάρων στο μάτι που ονομάζεται επιθήλιο χρωστικής του αμφιβληστροειδούς (RPE).

Σύμφωνα με ένα δελτίο ειδήσεων του Εθνικού Ινστιτούτου Υγείας/Εθνικού Ινστιτούτου Οφθαλμών, η ανακάλυψη υποδεικνύει μια νέα κατανόηση της εξέλιξης της νόσου Stargardt και προτείνει μια στρατηγική θεραπείας για τη νόσο, η οποία επί του παρόντος στερείται θεραπείας.

Η μελέτη διεξήχθη στο Εθνικό Ινστιτούτο Οφθαλμών (NEI), μέρος των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας. Διαδικτυακά ευρήματα δημοσιεύθηκαν στο Αναφορά βλαστοκυττάρων.1

“Αυτό το νέο μοντέλο θα επιταχύνει την ανάπτυξη θεραπειών για τη νόσο Stargardt”, δήλωσε ο Διευθυντής NEI Michael F. Chiang, MD, στο δελτίο τύπου. Δεν έχουμε θεραπεία για αυτή την ασθένεια εν μέρει επειδή είναι τόσο σπάνια. Αυτό το μοντέλο δημιουργεί μια θεωρητικά απεριόριστη προσφορά ανθρώπινων κυττάρων για μελέτη. Το Stargardt επηρεάζει 1 στους 10.000 ανθρώπους στις Ηνωμένες Πολιτείες

Η νόσος Stargardt προκαλεί προοδευτική απώλεια της κεντρικής και της νυχτερινής όρασης, σύμφωνα με ένα δελτίο τύπου του NHI/NEI. Η απώλεια όρασης σχετίζεται με την τοξική συσσώρευση πλούσιων σε λιπίδια εναποθέσεων στο RPE, του οποίου η κύρια λειτουργία είναι να υποστηρίζει και να θρέφει τους φωτοαισθητήρες φωτοϋποδοχείς του αμφιβληστροειδούς. Υπό κανονικές συνθήκες, ABCA4 Το γονίδιο παράγει μια πρωτεΐνη που αποτρέπει τη συσσώρευση τοξικών. Προηγούμενη έρευνα είχε δείξει ότι η νόσος Stargardt προκαλείται από μια ποικιλία μεταλλάξεων στο σώμα ABCA4 Περισσότερες από 800 μεταλλάξεις ABCA4 σχετίζονται με μια μεγάλη ποικιλία φαινοτύπων της νόσου Stargardt.

Οι ερευνητές του NIH σημείωσαν ότι ένας τρόπος με τον οποίο το RPE υποστηρίζει τους φωτοϋποδοχείς είναι τρώγοντας τα εξαντλημένα εξωτερικά μέρη τους, κάτι που διατηρεί το κύτταρο κλαδευμένο και υγιές. Στη νόσο Stargardt, πολλοί επιστήμονες πιστεύουν ότι τα κύτταρα RPE πεθαίνουν αφού λάβουν τοξικά υποπροϊόντα από την κατάποση εξωτερικών μερών, γεγονός που με τη σειρά του οδηγεί σε θάνατο φωτοϋποδοχέων και απώλεια όρασης.

Μεγάλο μέρος της τρέχουσας κατανόησης της νόσου του Stargardt αποκτήθηκε με τη μελέτη μοντέλων ποντικών, τα οποία είναι εγγενώς περιορισμένα λόγω της εκτεταμένης γενετικής διαφοροποίησης της νόσου στους ανθρώπους. Με ένα ανθρώπινο μοντέλο RPE, οι ερευνητές NEI μπόρεσαν να προσδιορίσουν αν ABCA4Οι γονιδιακές μεταλλάξεις επηρεάζουν άμεσα το RPE ανεξάρτητα από τους φωτοϋποδοχείς.

Για να αναπτύξουν αυτό το μοντέλο, οι ερευνητές πήραν κύτταρα δέρματος από ασθενείς του Stargardt, τα μετέτρεψαν σε βλαστοκύτταρα και στη συνέχεια ενθάρρυναν τα βλαστοκύτταρα να διαφοροποιηθούν σε κύτταρα RPE. Εξετάζοντας το RPE που προέρχεται από τον ασθενή, οι ερευνητές εντόπισαν την πρωτεΐνη ABCA4 στην κυτταρική μεμβράνη RPE. Διερεύνησαν τη λειτουργία του ABCA4 στην ανάπτυξη RPE χρησιμοποιώντας τεχνολογία επεξεργασίας γονιδίων CRISPR/Cas9 για τη δημιουργία RPE που προέρχεται από τον ασθενή χωρίς ABCA4, που ονομάζεται ABCA4 knockout. Διαπίστωσαν ότι η απώλεια του ABCA4 δεν επηρέασε την ωρίμανση του RPE που προέρχεται από τον ασθενή.

Ωστόσο, όταν το RPE με ανεπάρκεια ABCA4 εκτέθηκαν σε φυσικούς (άγριου τύπου) εξωτερικά τμήματα φωτοϋποδοχέα, τα κύτταρα RPE συσσώρευσαν ενδοκυτταρικές λιπιδικές εναποθέσεις.

Σύμφωνα με την έκθεση, περαιτέρω δοκιμές ABCA4 νοκ-άουτ έδειξαν στοιχεία ελαττωματικού μεταβολισμού λιπιδίων RPE και μειωμένης ικανότητας πέψης εξωσωμάτων φωτοϋποδοχέα, οδηγώντας σε εναπόθεση λιπιδίων στα κύτταρα RPE.

Οι ερευνητές σημείωσαν ότι αυτή είναι η πρώτη αναφορά στην οποία η απώλεια λειτουργίας του ABCA4 στην ανθρώπινη RPE σχετίζεται με ενδοκυτταρικές λιπιδικές εναποθέσεις σε αυτά τα κύτταρα, χωρίς έκθεση σε μεταλλαγμένα εξωτερικά τμήματα του φωτοϋποδοχέα ABCA4. Με την πάροδο του χρόνου, αυτές οι λιπιδικές εναποθέσεις μπορεί να συμβάλλουν στην ατροφία του RPE, οδηγώντας σε εκφυλισμό των φωτοϋποδοχέων.

“Η έκθεσή μας παρέχει καθοδήγηση για μια προσέγγιση γονιδιακής θεραπείας για τη στόχευση του RPE”, δήλωσε ο επικεφαλής ερευνητής της μελέτης, Δρ. Kapil Bharti, Τμήμα Οφθαλμικής Μεταφραστικής και Έρευνας Βλαστοκυττάρων του NEI, στο δελτίο ειδήσεων. «Τα δεδομένα μας υποδηλώνουν ότι εκτός από τη διόρθωση της απώλειας λειτουργίας του ABCA4 στους φωτοϋποδοχείς, η γονιδιακή θεραπεία θα πρέπει επίσης να στοχεύει στα κύτταρα RPE».

Αυτή η έρευνα αποτελεί μέρος μιας ευρύτερης προσπάθειας NEI για την αντιμετώπιση της περιορισμένης διαθεσιμότητας σειρών βλαστοκυττάρων που προέρχονται από ασθενείς για τη μελέτη της νόσου Stargardt. Για να ξεπεράσει αυτό το εμπόδιο, η NEI ξεκίνησε ένα τραπεζικό πρόγραμμα STGD1-iPSC από ασθενείς με διάφορες μεταλλάξεις ABAC4. Αυτά τα κύτταρα θα είναι ευρέως διαθέσιμα στην κοινότητα για μηχανιστικές μελέτες και μελέτες γονότυπου-φαινοτύπου.

Η εργασία αυτή χρηματοδοτήθηκε από το Ερευνητικό Πρόγραμμα NEI Intramural.

παραπομπή

1 Farnoodian M, Bose D, Khristov V, Susaimanickam PJ, Maddileti S, Mariappan I, Abu-Asab M, Campos M, Villasmil R, Wan Q, Maminishkis A, McGaughey D, Barone F, Gundry RL, Riordon DR, Boheler KR Sharma, Bharti K. “Ανατέλειες κυτταρικού αυτόνομου ελέγχου λιπιδίων σε επιθηλιακά κύτταρα με χρωστική αμφιβληστροειδούς που προέρχονται από κύτταρα Stargardt iPS”. Δημοσιεύτηκε στις 27 Οκτωβρίου 2022 στο Stem Cell Reports.

Leave a Comment