Οι ερευνητές εντοπίζουν γονιδιακές αλλαγές που μπορεί να επηρεάσουν τη θεραπεία του καρκίνου

Ισπανοί ερευνητές εντόπισαν ένα ευρύ φάσμα γενετικών αλλαγών στους καρκίνους του εγκεφάλου γλοιώματος, οι οποίες θα τους βοηθήσουν να κατανοήσουν πώς διαφορετικές μεταλλάξεις σε ένα συγκεκριμένο γονίδιο αλληλεπιδρούν με άλλες γονιδιακές αλλαγές και ποιες είναι πιο επιρρεπείς σε στοχευμένες θεραπείες σε ενήλικες.

Η Carissa Schreck, παρουσιάζοντας αποτελέσματα από τη μεγαλύτερη ομάδα ασθενών με γλοίωμα μέχρι σήμερα, στο 34ο Συμπόσιο EORTC-NCI-AACR για Μοριακούς Στόχους και Θεραπεία Καρκίνου, στη Βαρκελώνη της Ισπανίας, είπε ότι αν και διαφορετικές παραλλαγές στο γονίδιο BRAF μπορούν να οδηγήσουν σε η ανάπτυξη του να είσαι Τα γλοιώματα ήταν πολύ γνωστά στα γλοιώματα που εμφανίζονταν σε παιδιά, αυτό δεν συνέβαινε στους ενήλικες.

Ο Schreck, επίκουρος καθηγητής νευρολογίας στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου Johns Hopkins, στη Βαλτιμόρη, ΗΠΑ, είπε ότι η έρευνά του επικεντρώνεται στην ανάπτυξη στοχευμένης θεραπείας για το μεταλλαγμένο από BRAF γλοίωμα. Όταν άρχισε να σχεδιάζει την πρώτη του κλινική δοκιμή, συνειδητοποίησε ότι ο επιπολασμός των μεταλλάξεων BRAF σε ενήλικες με καρκίνο του εγκεφάλου και ο τρόπος με τον οποίο ανταποκρίθηκαν στην παραδοσιακή χημειοθεραπεία ήταν ελάχιστα κατανοητός. Η πιο έμπειρη ομάδα ασθενών του επιτρέπει να αρχίσει να απαντά σε αυτές τις ερωτήσεις και του δίνει τη δυνατότητα να σχεδιάζει καλύτερα ενημερωμένες κλινικές δοκιμές για αυτούς τους ασθενείς.

γλοιοβλάστωμα

Οι μεταλλάξεις BRAF είναι σημαντικές για τον εντοπισμό όγκων του εγκεφάλου, επειδή μπορούν να καθορίσουν τη θεραπεία. Ωστόσο, δεν είναι σαφές ποιοι τύποι αλλοιώσεων BRAF συμβαίνουν σε ενήλικες με γλοίωμα και εάν συγκεκριμένες αλλαγές BRAF σχετίζονται με άλλες γονιδιακές αλλαγές ή με διαφορετική κλινική πορεία.

Ο όρος γλοίωμα περιλαμβάνει διάφορους τύπους όγκων που προέρχονται από νευρογλοιακά κύτταρα στον εγκέφαλο. Το γλοιοβλάστωμα είναι ο πιο κοινός τύπος σε ενήλικες και παιδιά, εμφανίζεται σε 3,23 ανά 100.000 του πληθυσμού και μόνο το 7% των ασθενών με γλοιοβλάστωμα επιβιώνει πέντε χρόνια μετά τη διάγνωση.

Απαιτούνται επειγόντως νέες και καλύτερες θεραπείες και έχουν αναπτυχθεί φάρμακα που στοχεύουν συγκεκριμένες μεταλλάξεις BRAF, όπως το dabrafenib και το trametinib, που αναστέλλουν τη μετάλλαξη BRAFv600E. Η γνώση της μετάλλαξης ή του συνδυασμού γενετικών αλλαγών που προκαλεί καρκίνο σε έναν ασθενή είναι ζωτικής σημασίας για την επιλογή της καλύτερης θεραπείας που είναι πιο πιθανό να παρατείνει τη ζωή.

Ο Schreck και οι συνεργάτες του συνέλεξαν δεδομένα από το Dana-Farber/Harvard Cancer Center, το Johns Hopkins Hospital, το Genomics Neoplasia Evidence Project (GENIE) και τον Cancer Genome Atlas (TCGA) σε σχεδόν 300 ασθενείς με γλοίωμα, 206 από τους οποίους ήταν ενήλικες. Εξέτασαν κλινικές πληροφορίες, συμπεριλαμβανομένων των θεραπειών που έλαβαν οι ασθενείς και πόσο καιρό έζησαν, καθώς και τη δομή και τη μοριακή σύνθεση των ιστών του όγκου, συμπεριλαμβανομένων των γενετικών αλλαγών.

Τρεις ομάδες όγκων

Διαίρεσαν τους όγκους σε τρεις ομάδες με βάση τον τρόπο με τον οποίο η μετάλλαξη BRAF ενεργοποιεί μια οδό σηματοδότησης που ονομάζεται ERK (εξωκυτταρική κινάση που ρυθμίζεται από το σήμα), η οποία συμβάλλει στον καρκίνο. Είναι: κατηγορία I (μετάλλαξεις όπως το BRAFv600E, στις οποίες το BRAF μπορεί να ενεργοποιήσει το ERK από μόνο του), κατηγορία II (μεταλλαγές στις οποίες το BRAF πρέπει να ζευγαρώσει με ένα άλλο μόριο BRAF για να ενεργοποιήσει το ERK σε μια διαδικασία που ονομάζεται ενεργοποίηση διμερισμού), κατηγορία III. (μεταλλαγές που ενισχύουν τη σηματοδότηση ERK μέσω του γονιδίου RAS και άλλων μορίων σηματοδότησης), καθώς και γονιδιακές αναδιατάξεις, ενισχύσεις και άλλες μη ταξινομημένες αλλαγές.

Ο Schreck είπε ότι διαπίστωσε ότι τα αλλοιωμένα με BRAF γλοιώματα σε ενήλικες και παιδιά είχαν διαφορετικά χαρακτηριστικά. Υπήρχαν περισσότερες μεταλλάξεις BRAFv600E κατηγορίας Ι σε ενήλικες και περισσότερες συγχωνεύσεις BRAF στο παιδικό γλοίωμα (μια σύντηξη συμβαίνει όταν μέρος ενός γονιδίου BRAF συνδέεται εσφαλμένα με ένα άλλο γονίδιο ή συνδέεται με άλλο γονίδιο και προκαλεί καρκίνο). Οι μεταλλάξεις BRAFv600E συσχετίστηκαν με βελτιωμένη συνολική επιβίωση σε ενήλικες με γλοίωμα, αλλά για τον πιο επιθετικό τύπο γλοιώματος -γλοιοβλάστωμα- αυτή η βελτίωση εξαφανίστηκε και η αύξηση της ηλικίας συσχετίστηκε με χειρότερη επιβίωση σε αυτούς τους ασθενείς.

Οι ερευνητές διαπίστωσαν επίσης ότι το BRAFv600E έδειξε ευαισθησία στη στοχευμένη θεραπεία σε ενήλικες ασθενείς. Γνώριζαν ότι το γλοίωμα με μεταλλάξεις BRAFv600E θα μπορούσε να είναι ευαίσθητο στη θεραπεία με αναστολείς BRAF και MEK. Η μελέτη διαπίστωσε ότι οι ασθενείς που έλαβαν αυτές τις θεραπείες έζησαν περισσότερο από εκείνους με την ίδια μετάλλαξη BRAF και τον ίδιο βαθμό όγκου. Έδειξαν επίσης ότι υπάρχουν άλλες αλλαγές στο BRAF σε ασθενείς με γλοίωμα που μπορεί να είναι στοχεύσιμες χρησιμοποιώντας αναστολείς ΜΕΚ ή αναστολείς BRAF που διαταράσσουν τον διμερισμό. Ελπίζουν ότι η μελέτη θα παρακινήσει τους ερευνητές να συμπεριλάβουν γλοιώματα με αυτές τις μεταλλάξεις σε κλινικές δοκιμές που αξιολογούν νέα φάρμακα αναστολέα BRAF.

Οι στοχευμένες θεραπείες σταμάτησαν ή μείωσαν την ανάπτυξη του γλοιώματος σε έξι από τους 13 ενήλικες ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αυτές. Έξι ασθενείς είχαν πλειομορφικό ξανθοαστροκύτωμα, τέσσερις ασθενείς είχαν πολύμορφο γλοιοβλάστωμα, δύο ασθενείς είχαν πιλοκυτταρικό αστροκύττωμα και ένας άλλος τύπος αστροκύτωμα. Ο μέσος (διάμεσος) χρόνος πριν από την εξέλιξη του καρκίνου ήταν πέντε μήνες και ο συνολικός χρόνος επιβίωσης ήταν σχεδόν 14 χρόνια. Σε ασθενείς με γλοιοβλάστωμα, ήταν τεσσεράμισι χρόνια.

Εύρος αλλαγών

Ο Schreck είπε ότι αυτός και οι συνάδελφοί του βρήκαν ένα ευρύ φάσμα γενετικών αλλαγών σε αυτή τη μεγάλη ομάδα ασθενών με γλοιώματα οδηγού BRAF. Τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι υπάρχουν διακριτά βιολογικά χαρακτηριστικά που μπορεί να επηρεάσουν τα κλινικά αποτελέσματα και ότι απαιτείται περαιτέρω μελέτη για να κατανοηθεί ο αντίκτυπός τους, λέει.

Η Ruth Plummer, του Πανεπιστημίου του Newcastle, UK, προήδρευσε στο 34ο Συμπόσιο EORTC-NCI-AACR και δεν συμμετείχε σε αυτή την έρευνα. «Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν πώς τα γλοιώματα μπορούν να συμπεριφέρονται διαφορετικά σε ενήλικες και παιδιά, ενδεχομένως συμπεριλαμβανομένου του τρόπου με τον οποίο ανταποκρίνονται σε στοχευμένες θεραπείες», είπε. Αυτή η μελέτη προάγει όσα γνωρίζουμε για το γλοίωμα στους ενήλικες και αυτή η γνώση θα μας επιτρέψει να ταιριάξουμε καλύτερα τις θεραπείες με τον καρκίνο ανάλογα με συγκεκριμένες αλλαγές στο γονίδιο BRAF.

Μας δίνει επίσης τη δυνατότητα να αναπτύξουμε νέες και καλύτερες θεραπείες για να στοχεύσουμε διαφορετικές γενετικές παραλλαγές. Το γλοίωμα μπορεί να είναι μια ασθένεια που είναι δύσκολο να αντιμετωπιστεί με επιτυχία και πρέπει επειγόντως να βρούμε νέα φάρμακα που θα μας βοηθήσουν να βελτιώσουμε τα αποτελέσματα για αυτούς τους ασθενείς.

Leave a Comment