Μια νέα θεραπεία για τον πυρετό Lassa μπορεί να είναι στον ορίζοντα

LA JOLLA, CA—Μια νέα μελέτη από επιστήμονες στο Ινστιτούτο Ανοσολογίας La Jolla (LJI) δίνει στους ερευνητές έναν οδηγό για την εξουδετέρωση του ιού Lassa χρησιμοποιώντας τρία σπάνια αντισώματα που απομονώθηκαν από επιζώντες της μόλυνσης από τον ιό Lassa.

Ο ιός Lassa είναι ένας θανατηφόρος ιός ενδημικός στη Δυτική Αφρική, όπου μεταδίδεται κυρίως από τα τρωκτικά. Ο ιός προκαλεί πυρετό Lassa, μια ασθένεια που επηρεάζει έως και 300.000 άτομα κάθε χρόνο και συνήθως ξεκινά με συμπτώματα που μοιάζουν με γρίπη, αλλά μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρή ασθένεια, θάνατο και μακροχρόνια συμπτώματα όπως η κώφωση. Ο ιός Lassa είναι πολύ επικίνδυνος για τις έγκυες γυναίκες: σχεδόν το 90% των λοιμώξεων κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης είναι θανατηφόρες.

Τώρα οι επιστήμονες του LJI μπορούν να δείξουν ακριβώς πώς ένα κοκτέιλ τριών ανθρώπινων αντισωμάτων μπορεί να εμποδίσει μια ιογενή λοίμωξη. Αυτά τα αντισώματα μπορεί να είναι πολύτιμα σε μελλοντικές κλινικές δοκιμές για θεραπείες Lassa και η ομάδα LJI σχεδιάζει να χρησιμοποιήσει τον νέο χάρτη επιφανειακής γλυκοπρωτεΐνης του ιού Lassa για να σχεδιάσει ένα τόσο απαραίτητο εμβόλιο.

«Γνωρίζουμε τώρα πού λειτουργούν αυτές οι τρεις θεραπείες αντισωμάτων και πώς ακριβώς λειτουργούν», δήλωσε η Δρ. Catherine Hastie, μέλος της σχολής LJI και διευθύντρια του Κέντρου Ανακάλυψης Αντισωμάτων στο LJI.

Τα ευρήματα δημοσιεύτηκαν στο Science Translational Medicine ως εξώφυλλο στις 26 Οκτωβρίου 2022. Επικεφαλής της έρευνας ήταν το Saphire Lab στο LJI, συμπεριλαμβανομένου του μέλους ΔΕΠ της Hastie, Haoyang Li, Ph.D., και της καθηγήτριας Saphire Erica Ollmann, Ph.D. , σε συνεργασία με τον Luis Branko, PhD, Zalgen Labs LLC.

Η εξουδετερωτική δύναμη των αντισωμάτων

Το 2017, ο Hastie και οι συνεργάτες του στο Sapphire Lab (τότε στο Scripps Research) δημοσίευσαν τις πρώτες δομικές εικόνες της γλυκοπρωτεΐνης του ιού Lassa. Το Lassa χρησιμοποιεί γλυκοπρωτεΐνες για να εισέλθει στα κύτταρα ξενιστές και να ξεκινήσει μόλυνση. Η δομή της γλυκοπρωτεΐνης του ξενιστή έδωσε στους ερευνητές μια ιδέα για το τι αντιμετώπιζαν.

Η ανακάλυψη του Χάστι ήρθε όταν οι ερευνητές έψαχναν για σπάνια ανθρώπινα αντισώματα που θα μπορούσαν να παρακάμψουν την άμυνα του Λάσα. Η ελπίδα για τους ερευνητές ήταν να χρησιμοποιήσουν αυτά τα εξουδετερωτικά αντισώματα για να αναπτύξουν θεραπευτικά φάρμακα ή ένα εμβόλιο κατά του πυρετού Lassa.

Αυτή η ελπίδα έγινε πραγματικότητα όταν οι ερευνητικοί εταίροι στο Πανεπιστήμιο Tulane και η Zalgen Laboratories LLC απομόνωσαν μια πολλά υποσχόμενη ομάδα αντισωμάτων που καταπολεμούν τη Lassa από το αίμα των επιζώντων του πυρετού Lassa. Συνάδελφοι από το Ιατρικό Παράρτημα του Πανεπιστημίου του Τέξας δοκίμασαν ένα κοκτέιλ τριών εξουδετερωτικών αντισωμάτων σε πρωτεύοντα πλην του ανθρώπου. Αυτή η θεραπεία με αντισώματα, που ονομάζεται Arevirumab-3, είναι 100 τοις εκατό αποτελεσματική στη θεραπεία του πυρετού Lassa, ακόμη και σε ζώα με προχωρημένη νόσο.

«Αυτό ήταν ένα πρωτοποριακό εύρημα», λέει ο Safire. «Το δόγμα ήταν ότι τα αντισώματα δεν προστατεύουν από τον ιό Lassa».

Όταν ήρθε η ώρα να δοκιμάσουν το κοκτέιλ σε κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους, οι ερευνητές αντιμετώπισαν πρόβλημα. Η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ δεν ήταν έτοιμη να ξεκινήσει κλινικές δοκιμές έως ότου οι ερευνητές ανακάλυψαν τον μηχανισμό που έκανε τη θεραπεία τόσο αποτελεσματική. Πώς ακριβώς αυτά τα εξουδετερωτικά αντισώματα στοχεύουν τη γλυκοπρωτεΐνη του ιού Lassa και αποτρέπουν τη μόλυνση;

Για να απαντήσουν σε αυτό το ερώτημα, οι ερευνητές χρειάστηκαν έναν πιο λεπτομερή χάρτη της γλυκοπρωτεΐνης Lassa. Η αρχική δομή της γλυκοπρωτεΐνης Hastie απαιτούσε πολύπλοκη μοριακή μηχανική για να παρέχει επαρκή σταθερότητα για απεικόνιση. Η δομή του έδωσε στους επιστήμονες μια κριτική ματιά στη γλυκοπρωτεΐνη Lassa, αλλά όχι την πλήρη εικόνα. Επιπλέον, ορισμένα πολλά υποσχόμενα θεραπευτικά αντισώματα δεν μπορούν να αναγνωρίσουν αυτή ή οποιαδήποτε άλλη εκδοχή της γλυκοπρωτεΐνης Lassa. Για περαιτέρω έρευνα, οι ερευνητές χρειάστηκε να απομονώσουν τον φυσικό στόχο της γλυκοπρωτεΐνης.

Ευτυχώς, η Sapphire Labs είχε τα εργαλεία και την τεχνογνωσία για να αποκαλύψει αυτές τις μοριακές λεπτομέρειες. Ο Λι ηγήθηκε της προσπάθειας παραγωγής «εγγενούς» γλυκοπρωτεΐνης Lassa. Χάρη στην πρόοδο στην παραγωγή πρωτεϊνών και τρία χρόνια επιμονής, η εκδοχή της γλυκοπρωτεΐνης του Lee ήταν ένα αντίγραφο της πραγματικής ουσίας και μπορούσε να αναγνωριστεί και από τα τρία αντισώματα που χρησιμοποιούνται στο Arevirumab-3. Στη συνέχεια, ο Lee χρησιμοποίησε μια τεχνική που ονομάζεται ανάλυση ενός σωματιδίου με κρυοηλεκτρονική μικροσκοπία για να απεικονίσει τη φυσική γλυκοπρωτεΐνη μαζί με τρία αντισώματα.

Η ιδιοφυΐα και η σκληρή δουλειά του Haoyang μας επέτρεψαν να δούμε δομές που δεν μπορούσαμε να δούμε πριν. λέει ο Χάστι

Ένας νέος χάρτης των στόχων του ιού Lassa

Με βάση δομές υψηλής ανάλυσης και πολλές λειτουργικές δοκιμασίες, η ομάδα έδειξε ακριβώς πώς τα τρία αντισώματα που χρησιμοποιούνται στο Arevirumab-3 εξουδετερώνουν τον ιό Lassa.

Γνωρίστε τα εξουδετερωτικά αντισώματα: 8.9F, 12.1F και 37.2D.

Η Hastie έμεινε έκπληκτη όταν είδε πώς το αντίσωμα 8.9F συνδέεται στην κορυφή της δομής της γλυκοπρωτεΐνης. Αυτή η περιοχή της γλυκοπρωτεΐνης είναι όπου τρία μόρια (που ονομάζονται πρωτομερή) ενώνονται για να σχηματίσουν ένα «τριμερές», ένα στριμμένο τρίφυλλο, όπως το περιγράφει ο Haste. Ο Lassa χρησιμοποιεί κανονικά αυτή την περιοχή της γλυκοπρωτεΐνης για να συνδεθεί με τους υποδοχείς του κυττάρου ξενιστή, αλλά η δομή του Lee δείχνει πώς ένα μόνο 8,9F πηδά και ταυτόχρονα συνδέεται και στα τρία πρωτομερή για να εμποδίσει τη μόλυνση.

“Η δομή είναι μια πραγματικά όμορφη αναπαράσταση του πώς αυτό το αντίσωμα μιμείται ουσιαστικά τον υποδοχέα ξενιστή για να εμποδίσει τη δέσμευση του υποδοχέα της γλυκοπρωτεΐνης”, λέει ο Hastie. «Είναι μια απολύτως όμορφη κατασκευή για να την δεις».

Εν τω μεταξύ, ένα εξουδετερωτικό αντίσωμα που ονομάζεται 12.1F συνδέεται μόνο με ένα πρωτομερές στο τριμερές τριμερές. Ευτυχώς, κάθε θεραπεία έχει πολλές εκδόσεις του 12.1F. Ενεργώντας ως ομάδα τριών, κάθε αντίσωμα 12,1F μπορεί να συνδεθεί με ένα πρωτομερές για να βοηθήσει στην εξουδετέρωση του ιού.

Ταυτόχρονα, οι εκδόσεις του αντισώματος 37.2D στοχεύουν τον ιό Lassa δεσμεύοντας με τρόπο που δεσμεύει γειτονικά πρωτομερή μεταξύ τους. Αυτή η δραστηριότητα αντισωμάτων είναι ένα μεγάλο πρόβλημα για τη Lassa, επειδή ο ιός πρέπει να ξεδιπλώσει το τριμερές του (εκεί που συναντώνται τα πρωτομερή) για να μολύνει τα κύτταρα ξενιστές. Με 37.2D στη σκηνή, η συσκευή εισόδου είναι κλειδωμένη και δεν μπορεί να λειτουργήσει.

Η Λάσα έχει ένα άλλο κόλπο. «Οι δομές του Haoyang προστατεύονται χρησιμοποιώντας μια παχιά επικάλυψη από μόρια ανθρώπινων υδατανθράκων, όπως ένας λύκος με ένδυμα προβάτου», λέει ο Safire.

«Τα ευρήματα καλύπτουν ένα σημαντικό κενό στην έρευνα για τον ιό Lassa και μπορεί να ανοίξουν το δρόμο για το Arevirumab-3 να προχωρήσει σε κλινικές δοκιμές». Ο Μπράνκο λέει ότι θα οδηγήσει την ομάδα του Ζάλγκεν για τη διεξαγωγή μελλοντικών κλινικών δοκιμών.

Εξερευνώντας τις αδυναμίες της Λάσα

Με αυτή τη νέα μελέτη, οι ερευνητές έχουν έναν οδηγό για την καλύτερη στόχευση των τριών αδύναμων σημείων του Lassa (που ονομάζονται επίτοποι). Δύο από αυτούς τους κρίσιμους επίτοπους δεν έχουν χαρτογραφηθεί ποτέ πριν.

Στην πραγματικότητα, μόλις φέτος, η Sapphire Labs δημοσίευσε τρεις εργασίες για την εξουδετέρωση των αντισωμάτων κατά της Lassa (συμπεριλαμβανομένης αυτής). Δύο άλλες μελέτες δημοσιεύτηκαν στο Cell Reports (Enriquez et al Cell Reports 2022; PMID: 3561358) και στο mBio (Buck et al mBio 2022; PMID: 35730904).

Αυτό το σύνολο εργασιών παρέχει τώρα τον πρώτο πλήρη χάρτη επιτόπου που δείχνει κάθε ευάλωτο στόχο γλυκοπρωτεΐνης Lassa. λέει ο Ζαφείρις.

«Έχουμε πλέον μια πολύ σαφή ιδέα για το επίπεδο του εξουδετερωτικού επιτόπου και τις απαιτήσεις για τη δέσμευση και την αναγνώριση της γλυκοπρωτεΐνης σε οποιονδήποτε», προσθέτει ο Hasti.

Οι Lee και Hastie χρησιμοποιούν νέο χάρτη επιτόπου γλυκοπρωτεΐνης για να καθοδηγήσουν τον σχεδιασμό του εμβολίου. Ελπίζουν ότι ένα μελλοντικό εμβόλιο θα μπορούσε να ενθαρρύνει όσους κινδυνεύουν να φτιάξουν τα δικά τους εξουδετερωτικά αντισώματα.

Άλλοι συγγραφείς της μελέτης, «Ένα κοκτέιλ προστατευτικών αντισωμάτων ανατρέπει την πυκνή ασπίδα γλυκάνης του ιού Lassa», περιλαμβάνουν τους Tierra Buck, Michelle Zandonatti, Jieyun Yin, Alex Moon-Walker, Jingru Fang, Anatoliy Koval, Megan L. Heinrich, Megan M. Rowland, Ruben Diaz Avalos, Sharon L. Schendel, Diptiben Pare, David Zilla, Adrian Enriquez, Stephanie Harkins, Brian Sullivan, Victoria Smith, Onika Chokodozi, Rika Watanabe, James A. Robinson και Robert F. Γκάρι

Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας (σε U19 AI142790, R01 AI141251, R01 AI132223, R01 AI132244, R21 AI145374-03) και ένα Ελβετικό Εθνικό Επιστημονικό Ίδρυμα Early Postdoc Mobility (6_P3_P).

Σχετικά με το Ινστιτούτο La Jolla

/ Δημόσια έκδοση. Αυτό το υλικό από τον αρχικό οργανισμό/συγγραφέα μπορεί να είναι ad hoc, επεξεργασμένο για λόγους σαφήνειας, στυλ και έκτασης. Οι απόψεις και οι απόψεις που εκφράζονται είναι αυτές των συγγραφέων. Δείτε αναλυτικά εδώ.

Leave a Comment