Η ορμονική θεραπεία μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο μυοκαρδίτιδας που σχετίζεται με την ανοσοθεραπεία στις γυναίκες

ΧΙΟΥΣΤΟΝ – Μια νέα προκλινική μελέτη από ερευνητές του Κέντρου Καρκίνου MD Anderson του Πανεπιστημίου του Τέξας και του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνια του Σαν Φρανσίσκο (UCSF) αποκάλυψε την υποκείμενη αιτία των διαφορών μεταξύ των φύλων στη μυοκαρδίτιδα που σχετίζεται με την ανοσοθεραπεία μετά από θεραπεία με αναστολέα σημείου ελέγχου (ICI). Τα ευρήματά τους δείχνουν πιθανές στρατηγικές θεραπείας για αυτή την παρενέργεια, η οποία επηρεάζει δυσανάλογα τις γυναίκες ασθενείς.

Η μελέτη, που δημοσιεύτηκε σήμερα στο Science Translational Medicine, δείχνει πώς η θεραπεία διάσωσης ICI μειώνει τα επίπεδα οιστρογόνων και σημαντικές καρδιοπροστατευτικές πρωτεΐνες, οδηγώντας μερικές φορές σε καρδιαγγειακές επιπλοκές. Τα αποτελέσματα προτείνουν διάφορες θεραπευτικές προσεγγίσεις, συμπεριλαμβανομένων των ορμονικών θεραπειών, που μπορούν να στοχεύσουν αυτό το ενδοκρινικό-καρδιοάνοσο μονοπάτι χωρίς να επηρεάσουν τις θεραπευτικές αποκρίσεις.

«Οι αναστολείς των σημείων ελέγχου μπορεί να είναι σωτήρια για πολλούς ασθενείς, αλλά η αύξηση της δόσης ή ο συνδυασμός τους με άλλες θεραπείες αυξάνει επίσης τον κίνδυνο μυοκαρδίτιδας, ειδικά στις γυναίκες», δήλωσε ο συν-συγγραφέας Liuqing Yang, επίκουρος καθηγητής, MD, PhD. Μοριακή και κυτταρική ογκολογία. Με αυτήν τη μελέτη, καταλαβαίνουμε τώρα τους μηχανισμούς πίσω από αυτό και έχουμε βρει αρκετούς πιθανούς τρόπους μείωσης αυτού του κινδύνου χωρίς να διακυβεύονται τα αντικαρκινικά αποτελέσματα της θεραπείας.

Οι αναστολείς του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου οδηγούν σε ανθεκτικές αντινεοπλασματικές αποκρίσεις σε πολλούς ασθενείς, αλλά σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών τοξικοτήτων που προκαλούνται από τα κύτταρα του ανοσοποιητικού που διεισδύουν στον καρδιακό ιστό. Ενώ αυτό συμβαίνει μόνο στο 1% περίπου των ασθενών, αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορούν να αυξήσουν σημαντικά το ποσοστό θνησιμότητας στις γυναίκες.

Για να κατανοήσει καλύτερα τους μηχανισμούς πίσω από αυτές τις διαφορές φύλου, ο Yang συνεργάστηκε με τους συν-συγγραφείς Chunru Lin, MD, Ph.D., αναπληρωτή καθηγητή μοριακής και κυτταρικής ογκολογίας στο Anderson MD, και Javed Moslehi, MD, αναπληρωτή καθηγητή καρδιολογίας. και ανοσολογίας για το Καρδιαγγειακό Κέντρο UCSF.

Ο αποκλεισμός των σημείων ελέγχου μειώνει την έκφραση των καρδιοπροστατευτικών γονιδίων, ειδικά στις γυναίκες

Οι ερευνητές του Δρ Άντερσον συνεργάστηκαν με τον Moslehi και την ομάδα του στο UCSF για να αναπτύξουν in vitro μοντέλα καρκίνου του μαστού, του μαστού και του παχέος εντέρου για τη μελέτη της μυοκαρδίτιδας που σχετίζεται με την ICI. Η θεραπεία με κοινά ICIs (αντισώματα anti-PD-1 και anti-CTLA-4) ανέστειλε την ανάπτυξη του όγκου, αλλά επίσης αύξησε τη διήθηση των ανοσοκυττάρων, ιδιαίτερα στις γυναικείες καρδιές, προκαλώντας ηλεκτροκαρδιογραφικές ανωμαλίες και συστολική δυσλειτουργία που σχετίζεται με την μυοκαρδίτιδα.

Μελετώντας αυτά τα μοντέλα, η ομάδα διαπίστωσε ότι η θεραπεία με ICI μείωσε την έκφραση των γονιδίων Manf και Hspa5 στον καρδιακό ιστό, ιδιαίτερα στις γυναίκες. Ομοίως, τα μοντέλα που δεν είχαν τα γονίδια του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου Ctla4 και Pdcd1 είχαν σημαντική αύξηση στα καρδιακά διεισδυτικά ανοσοκύτταρα και χαμηλότερη έκφραση των Manf και Hspa5.

Περαιτέρω έρευνα έδειξε το ίδιο μοτίβο σε ασθενείς με μυοκαρδίτιδα σχετιζόμενη με ICI, όπου οι πρωτεΐνες MANF και HSPA5 μειώθηκαν και τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος αυξήθηκαν σε σύγκριση με υγιείς δότες. Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι το MANF και το HSPA5 παίζουν ρόλο στη ρύθμιση των αλληλεπιδράσεων μεταξύ του καρδιαγγειακού και του ανοσοποιητικού συστήματος.

Η έγχυση ανασυνδυασμένων πρωτεϊνών MANF και HSPA5 ανέστρεψε αυτά τα αποτελέσματα και βελτίωσε την καρδιακή λειτουργία χωρίς να επηρεάσει την αντικαρκινική απόκριση μετά την ICI, υπογραμμίζοντας αυτό ως πιθανή θεραπευτική στρατηγική.

Η θεραπεία με ICI επηρεάζει το επίπεδο των ορμονών του φύλου και προτείνει πιθανές μεθόδους θεραπείας

Οι διαφορές μεταξύ των δύο φύλων που παρατηρούνται και στα δύο μοντέλα ποντικιών με μυοκαρδίτιδα ICI είναι ιδιαίτερα ενδιαφέρουσες επειδή στη μη ICI (ιογενή ή αυτοάνοση) μυοκαρδίτιδα στο γενικό πληθυσμό, το αρσενικό φύλο θεωρείται παράγοντας κινδύνου και χαρακτηρίζει μια πιο σοβαρή πορεία, είπε ο Moslehi. «Αν ισχύει μια τέτοια αντίθετη διαφορά φύλου στη μυοκαρδίτιδα ICI, υποδηλώνει μια πιθανή αλληλεπίδραση των σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού και των ορμονών του φύλου».

Πράγματι, οι ερευνητές παρατήρησαν ότι οι συγκεντρώσεις οιστρογόνων στον ορό μειώθηκαν σημαντικά τόσο σε άνδρες όσο και σε γυναίκες δύο εβδομάδες μετά τη θεραπεία με ICI, μαζί με μειωμένα Manf και Hspa5.

Η χρήση ενός αγωνιστή υποδοχέα οιστρογόνου β (ERβ) για την αύξηση της οιστρογονο-εξαρτώμενης έκφρασης των Manf και Hspa5 είχε ως αποτέλεσμα τη συρρίκνωση του όγκου και τη μείωση των καρδιακών διεισδυτικών ανοσοκυττάρων μετά από θεραπεία με ICI. Αντίθετα, η θεραπεία στέρησης ανδρογόνων αύξησε την έκφραση αυτών των πρωτεϊνών και ήταν επιτυχής σε μοντέλα in vitro ως εναλλακτική στρατηγική για τη μείωση της μυοκαρδίτιδας.

Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, μπορούμε να οραματιστούμε διάφορες πιθανές θεραπευτικές στρατηγικές. Για παράδειγμα, θα μπορούσαμε να εξετάσουμε το ενδεχόμενο παρακολούθησης των επιπέδων οιστρογόνων σε ασθενείς μετά τη θεραπεία με ICI και πιθανή ένεση σε αυτούς με ανασυνδυασμένες πρωτεΐνες MANF και HSPA5 για να αυξήσουμε τα επίπεδά τους και να βελτιώσουμε τα αποτελέσματα. Ομοίως, η στόχευση αγωνιστών ERβ για την αύξηση της έκφρασης Manf και Hspa5 ή ο αποκλεισμός των ανδρογόνων για να κάνουν το ίδιο, μπορεί να μειώσουν τον κίνδυνο παρενεργειών, επιτρέποντάς μας να προσαρμόσουμε αυτές τις στρατηγικές στις ατομικές ανάγκες του ασθενούς για να βελτιστοποιήσουμε τη χρήση της ανοσοθεραπείας. και ελαχιστοποιήστε την καρδιοτοξικότητα».

Αν και πρόκειται για μια προκλινική μελέτη, οι συγγραφείς σχεδιάζουν κλινικές δοκιμές για να αξιολογήσουν αυτές τις προσεγγίσεις χρησιμοποιώντας φάρμακα που έχουν ήδη εγκριθεί από την Ομοσπονδιακή Υπηρεσία Φαρμάκων (FDA).

Αυτή η εργασία υποστηρίχθηκε από θεσμική χρηματοδότηση από τον MD Anderson, το Ινστιτούτο Πρόληψης και Έρευνας του Καρκίνου του Τέξας (CPRIT) (RP200423, RP180259), μια Αμερικανική Ένωση για την Έρευνα για τον Καρκίνο (AACR)-Mark Foundation for Cancer Research Sciences Patient Grant. Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας (R01CA218025, R01CA231011, R01HL141466, R01HL155990, R01HL156021) και το Υπουργείο Άμυνας των ΗΠΑ (BC180196). Μια πλήρης λίστα των συν-συγγραφέων και οι αποκαλύψεις τους μπορείτε να βρείτε με το πλήρες άρθρο εδώ.

– 30 –

/ Δημόσια έκδοση. Αυτό το υλικό από τον αρχικό οργανισμό/συγγραφέα μπορεί να είναι ad hoc, επεξεργασμένο για λόγους σαφήνειας, στυλ και έκτασης. Οι απόψεις και οι απόψεις που εκφράζονται είναι αυτές των συγγραφέων. Δείτε αναλυτικά εδώ.

Leave a Comment