Η μόλυνση SARS-CoV-2 μπορεί να προκαλέσει νευροφλεγμονή

Σε πρόσφατη μελέτη που δημοσιεύτηκε στο Αναφορές κυττάρωνΟι ερευνητές αξιολόγησαν την επίδραση του οξέος αναπνευστικού συνδρόμου του κορωνοϊού 2 (SARS-CoV-2) στη νευροφλεγμονή.

Μελέτη: Ο SARS-CoV-2 μολύνει τους νευρώνες και προκαλεί νευροφλεγμονή σε ένα μοντέλο πρωτευόντων εκτός ανθρώπου του COVID-19. Πηγή εικόνας: Kurawat Photography/Shutterstock

Ο ιός που προκαλεί τη νόσο του κοροναϊού 2019 (COVID-19), SARS-CoV-2, μπορεί να προκαλέσει πολλά νευρολογικά προβλήματα σε ορισμένους ασθενείς. Ωστόσο, παραμένει ασαφές εάν ο SARS-CoV-2 επηρεάζει άμεσα τον εγκέφαλο ή εάν οι συνέπειες του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) προκύπτουν από συστηματικές φλεγμονώδεις αποκρίσεις που προκαλούνται από περιβαλλοντικά ερεθίσματα.

Σχετικά με τη μελέτη

Στην παρούσα μελέτη, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν ένα μοντέλο μη ανθρώπινου πιθήκου για τον COVID-19 για να διερευνήσουν εάν ο SARS-CoV-2 διεισδύει στον εγκέφαλο και την επίδραση της γήρανσης στον ιικό νευροτροπισμό.

Σε αυτή τη μελέτη, χρησιμοποιήθηκαν 14 αρσενικοί και θηλυκοί μακάκοι ρέζους (Macaca mulatta) Ινδικής προέλευσης που εκτράφηκαν σε μια αποικία. Οι δύο κύριες ηλικιακές ομάδες των ζώων ήταν νεαροί ενήλικες μεταξύ τεσσάρων και 12 ετών και μεγαλύτεροι ενήλικες μεταξύ 18 και 24 ετών. Αναγνωρίστηκαν τρεις υποομάδες νεαρών ενηλίκων και ηλικιωμένων: μη μολυσμένοι διαβητικοί τύπου 2, μη μολυσμένοι διαβήτες τύπου 2. Διαβητικούς και μη μολυσμένους μη διαβητικούς.

Οι κλινικές παρατηρήσεις περιελάμβαναν παρακολούθηση της ανταπόκρισης του ασθενούς, αξιολογήθηκαν η έκκριση, ο αριθμός και το σχήμα της αναπνοής, ο βήχας και το φτάρνισμα, η όρεξη και η ποιότητα των κοπράνων. Επιπλέον, η θερμοκρασία του ορθού, η sp02, η αναπνοή, ο καρδιακός ρυθμός και η ώθηση του δέρματος ήταν πρόσθετες κλινικές εκτιμήσεις. Η έρευνα επεκτάθηκε περαιτέρω για να συμπεριλάβει περισσότερες περιοχές του εγκεφάλου και αρκετούς ιικούς δείκτες. Η ομάδα αξιολόγησε τη νευροφλεγμονή στο μοντέλο rhesus του COVID-19 που αναπτύχθηκε σε αυτή τη μελέτη.

Στη συνέχεια, ο απειροειδές φλοιός μελετήθηκε επειδή εμφάνιζε σταθερά την υψηλότερη ποσότητα ακίδας SARS-CoV-2 (Spk) και δίκλωνου ριβονουκλεϊκού οξέος (dsRNA). Η ομάδα πρότεινε ότι η νευροφλεγμονή του SARS-CoV2 θα μπορούσε να προκαλέσει κυτταρική και συναπτική βλάβη.

Αποτελέσματα

Η ανάλυση κυτταρικού τύπου έδειξε ότι σε νεαρά αλλά και ηλικιωμένα ζώα, το ανοσοποιητικό σήμα SARS-CoV-2 νουκλεοκαψίδιο (N) εντοπίστηκε με αστροκύτταρα (GFAP+), μικρογλοία (Iba1+) και νευρώνες (NeuN+). Οι νευρώνες είχαν τα υψηλότερα επίπεδα ενδοκυτταρικής πρωτεΐνης Ν ανεξάρτητα από την ηλικία. Ταυτόχρονα, τα ηλικιωμένα ζώα εμφάνισαν υψηλότερες τιμές από τα νεαρά ζώα και στους τρεις τύπους κυττάρων, σε σχέση με τον ποσοτικό προσδιορισμό του όγκου της ενδοκυτταρικής πρωτεΐνης Ν ανά τύπο κυττάρου. Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι ο SARS-CoV-2 παρουσιάζει κάποιο νευροτροπισμό και ότι το βάρος της μόλυνσης αυξάνεται με την ηλικία.

Η πρωτεΐνη Spk καθώς και το dsRNA, ένα ενδιάμεσο συστατικό στον κύκλο αντιγραφής SARS-CoV-2 που δρα ως υποκατάστατο για παραγωγική μόλυνση, ανιχνεύθηκαν επίσης με το SARS-CoV-2 N. Ανοσοσήμανση για αυτούς τους δείκτες βρέθηκε σε διαφορετικές περιοχές. Πρωτογενής οσφρητικός φλοιός, συμπεριλαμβανομένου του οσφρητικού βολβού, του απειροειδούς φλοιού και του οσφρητικού πόλου του ενδορινικού φλοιού, ανεξαρτήτως ηλικίας. Σε μεγαλύτερα ζώα, ιικοί δείκτες SARS-CoV-2 παρατηρήθηκαν επίσης στον κόγχο μετωπιαίο φλοιό, ο οποίος αποτελεί μέρος του δευτερογενούς οσφρητικού φλοιού. Αντίθετα, μόνο ελάχιστη επισήμανση παρατηρήθηκε εκτός του πρωτογενούς οσφρητικού φλοιού σε νεαρά ζώα.

Τα δεδομένα έδειξαν ότι ο SARS-CoV-2 ήταν νευροτροπικός και μπορούσε να ανιχνευθεί στις οσφρητικές περιοχές του εγκεφάλου του μακάκου επτά ημέρες μετά τη μόλυνση (dpi). Αν και τα νευρογλοιακά κύτταρα και οι νευρώνες περιέχουν ιικές πρωτεΐνες, η παραγωγική μόλυνση είναι κυρίως νευρωνική. Ηλικιωμένα ποντίκια T2D εμφάνισαν σημαντικές κυτταρικές αλλαγές ως απόκριση στον ιό καθώς και αυξημένο ιικό φορτίο σε όλες τις περιοχές που αναλύθηκαν.

Όταν τα νεαρά, μολυσμένα ζώα συγκρίθηκαν με μη μολυσμένα μάρτυρες που ταιριάζουν με την ηλικία, ο αριθμός των αστροκυττάρων αυξήθηκε. Συγκεκριμένα, ο πληθυσμός GFAP αυξήθηκε σημαντικά σε νεαρά και ηλικιωμένα μολυσμένα ποντίκια, υποδεικνύοντας την ανάπτυξη αστροκυττάρων ή τη μετανάστευση στον απειροειδές φλοιό.

Επιπλέον, στην περίπτωση της νεαρής και μολυσμένης ομάδας, ο πολλαπλασιασμός/μετανάστευση μικρογλοίων έδειξε σημαντική αύξηση μεταξύ των ηλικιωμένων και των μολυσμένων ζώων. Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν μια σημαντική φλεγμονώδη απόκριση στη λοίμωξη SARS-CoV-2 που περιλαμβάνει την κινητοποίηση αστροκυτταρικών και μικρογλοιακών καταρρακτών. Είναι ενδιαφέρον ότι μόνο τα ηλικιωμένα ποντίκια είχαν φλεγμονώδεις αλλαγές που σχετίζονται με τον διαβήτη, όπως αποδεικνύεται από την αξιολόγηση του απειροειδούς φλοιού νεαρών και ηλικιωμένων διαβητικών ζώων ελέγχου.

Η μικρογλοία που σχετίζεται με το αντιγόνο λευκοκυττάρων D+ (HLA-DR) έδειξε σημαντική συσχέτιση με την αποικοδομημένη βασική πρωτεΐνη μυελίνης (dgMBP) αντί της κανονικής έκφρασης MBP, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε βλάβη της λευκής ουσίας. Επιπλέον, η μικρογλοία HLA-DR+ ήταν σε επαφή με νευρώνες που εκφράζουν μείζον σύμπλοκο ιστοσυμβατότητας (MHC) κατηγορίας Ι, ένα ιικό αντιγόνο που αυξήθηκε σημαντικά στους νευρώνες σε μεγαλύτερα διαβητικά ζώα, αλλά στη συνέχεια χειρότερο από τη μόλυνση από SARS-CoV-2. Η ομάδα παρατήρησε επίσης υψηλότερη συχνότητα που σχετίζεται με μη φυσιολογική μορφολογία μικρογλοίας μεταξύ των μολυσμένων ζώων. Συγκεκριμένα, αυτά τα μικρογλοία βρέθηκαν κοντά σε νευρώνες με μορφολογικές αλλαγές, υποδεικνύοντας έτσι μια σημαντική επίδραση που υποδηλώνει μια νευροεκφυλιστική διαδικασία.

Σε σύγκριση με νεαρά μολυσμένα ζώα, παρατηρήθηκε σημαντική μείωση στην πυκνότητα του PSD95+ puncta σε ηλικιωμένα μολυσμένα ποντίκια. Ο συνολικός όγκος κυττάρων μικρογλοίας ήταν επίσης υψηλότερος σε ηλικιωμένα και μολυσμένα ζώα σε σύγκριση με νεαρά και μολυσμένα άτομα καθώς και με την ηλικιωμένη και μη μολυσμένη ομάδα ελέγχου. Επιπρόσθετα, η συνολική ποσότητα των συστατικών του εσωτερικού νευρικού νήματος της λεκάνης (pan-NF) αυξήθηκε σε ηλικιωμένα και μολυσμένα μικρογλοία.

Συνολικά, τα ευρήματα της μελέτης έδειξαν ότι ο επιπολασμός της παραγωγικής νευρολοίμωξης, μαζί με την περιορισμένη κατανομή των πρωτεϊνών του ιού SARS-CoV-2 στο οσφρητικό κύκλωμα, υποδηλώνει ταχεία ενδονευρική εξάπλωση του ιού στις φλοιώδεις οδούς, που οδηγεί στη διάδοσή του στο ΚΝΣ μέσω της οσφρητικής διασταύρωσης.

Leave a Comment