Η μελέτη προσφέρει νέες γνώσεις σχετικά με τις γενετικές μεταλλάξεις στις διαταραχές του αυτισμού και υποδείξεις για πιθανές θεραπείες

Περίληψη: Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο PTEN αναγκάζουν τους νευρώνες να μεγαλώνουν διπλάσιο και να κάνουν τέσσερις φορές περισσότερες συναπτικές συνδέσεις με άλλους νευρώνες από έναν φυσιολογικό νευρώνα. Η διαγραφή του γονιδίου RAPTOR, ενός ουσιαστικού γονιδίου στο μονοπάτι σηματοδότησης mTORC1, αποτρέπει την νευρωνική και συναπτική υπερανάπτυξη που σχετίζεται με μεταλλάξεις PTEN. Η χρήση ραπαμυκίνης για την αναστολή του mTORC1 σώζει όλες τις αλλαγές στην υπερανάπτυξη των νευρώνων.

Πηγή: Geisel School of Medicine στο Dartmouth

Τα ευρήματα μιας νέας μελέτης που δημοσιεύτηκε στο Αναφορές κυττάρωνΠεριλαμβάνει μια συλλογική προσπάθεια μεταξύ ερευνητών στο εργαστήριο Leukart στην Ιατρική Σχολή Geisel του Dartmouth και του εργαστηρίου Weston στο Πανεπιστήμιο του Βερμόντ, παρέχοντας περαιτέρω πληροφορίες για τη νευροβιολογική βάση των διαταραχών του φάσματος του αυτισμού (ASD) και υποδεικνύοντας πιθανές θεραπείες.

Τα τελευταία χρόνια, οι ερευνητές έχουν δημιουργήσει μια ισχυρή σχέση μεταξύ ορισμένων μεταλλαγμένων γονιδίων και της ΔΑΦ. Ένα από τα πιο κοινά ονομάζεται PTEN, το οποίο κανονικά λειτουργεί για να ελέγχει την κυτταρική ανάπτυξη και να ρυθμίζει την ικανότητα των νευρώνων να αλλάζουν την ισχύ των συνδέσεών τους. Όταν το PTEN μεταλλάσσεται, προκαλεί όχι μόνο ASD, αλλά και μακροκεφαλία (μεγέθυνση της κεφαλής) και επιληψία.

«Σε προηγούμενες μελέτες, το εργαστήριό μας και πολλές άλλες έχουν δείξει ότι οι μεταλλάξεις PTEN οδηγούν σε αυξημένο αριθμό διεγερτικών συναπτικών συνδέσεων μεταξύ νευρώνων σε ποντίκια – κάτι που πιστεύουμε ότι θα μπορούσε να είναι η υποκείμενη βάση για τα συμπτώματα που εμφανίζονται σε ασθενείς με ΔΑΦ». Brian Levikart, PhD, επίκουρος καθηγητής μοριακής βιολογίας και βιολογίας συστημάτων στην Ιατρική Σχολή Geisel του Dartmouth.

Για να μιμηθούν τα γενετικά ελαττώματα που βρέθηκαν σε ασθενείς με αυτισμό, ο Luikart και οι συνεργάτες του κατασκεύασαν ιούς για να διαγράψουν το φυσιολογικό γονίδιο PTEN του ποντικιού και να το αντικαταστήσουν με ένα μεταλλαγμένο ανθρώπινο γονίδιο PTEN. Στη συνέχεια χρησιμοποίησαν εξελιγμένες απεικονιστικές και ηλεκτροφυσιολογικές τεχνικές για να διερευνήσουν πώς άλλαξε η λειτουργία των νευρώνων στα ποντίκια.

«Βασικά αυτό που βρήκαμε είναι ότι κάνει τον νευρώνα να μεγαλώνει διπλάσιο από το μέγεθος ενός κανονικού νευρώνα και με αυτόν τον τρόπο κάνει περίπου τέσσερις φορές περισσότερες συναπτικές συνδέσεις με άλλους νευρώνες από έναν κανονικό νευρώνα», λέει ο Leukart.

Σημειώνει ότι αυτή η εργασία χρησίμευσε ως βάση για τη νέα μελέτη, στην οποία η ερευνητική ομάδα προσπάθησε να μάθει περισσότερα για το ρόλο άλλων γονιδίων και οδών σηματοδότησης στη φυσική απώλεια του PTEN.

Τα τελευταία χρόνια, οι ερευνητές έχουν δημιουργήσει μια ισχυρή σχέση μεταξύ ορισμένων μεταλλαγμένων γονιδίων και της ΔΑΦ. Η εικόνα είναι δημόσια

«Καταφέραμε να προσδιορίσουμε ότι εάν αφαιρέσετε ένα γονίδιο γνωστό ως Raptor, ένα ουσιαστικό γονίδιο στο μονοπάτι σηματοδότησης mTORC1, θα σώσει όλη την υπερανάπτυξη νευρώνων και συνάψεων που συμβαίνει με μια φυσιολογική απώλεια PTEN», λέει.

Βρήκαμε επίσης ότι η χρήση του φαρμάκου ραπαμυκίνη για την αναστολή της οδού mTORC1 – η οποία είναι απαραίτητη για την ανάπτυξη των νευρώνων και το σχηματισμό συνάψεων – σώζει όλες τις αλλαγές στην υπερανάπτυξη των νευρώνων.

Σε μια κλινική δοκιμή νωρίτερα φέτος, όταν χορηγήθηκε ραπαμυκίνη σε παιδιά, έδειξε οφέλη για τα συμπτώματα του αυτισμού.

«Ένα πράγμα είναι ότι η δουλειά μας δείχνει ότι για να έχουμε τις καλύτερες πιθανότητες να έχουμε θεραπευτικό αποτέλεσμα, αυτές οι γενετικές αλλαγές που σχετίζονται με ΔΑΦ πρέπει πραγματικά να στοχευθούν πριν από την έναρξη των συμπτωμάτων».

Ωστόσο, τα ευρήματα αυτής της μελέτης έχουν σημαντικές επιπτώσεις για την καλύτερη κατανόηση της νευρικής βάσης της ΔΑΦ και την ανάπτυξη αποτελεσματικών θεραπειών για τους ασθενείς.

Αν διαπιστώσουμε ότι η θεραπεία με ένα φάρμακο όπως η ραπαμυκίνη αρκετά νωρίς διορθώνει τα πραγματικά προβλήματα συμπεριφοράς του αυτισμού σε έναν άνθρωπο ασθενή, αυτό μας λέει ότι είμαστε πραγματικά σε κάτι—αυτές οι αλλαγές που βλέπουμε στο μοντέλο μας και διορθώνουμε. Ο Leukart λέει ότι ο οργανισμός είναι η κυτταρική ή φυσιολογική βάση του αυτισμού στους ανθρώπους.

Σχετικά με αυτά τα νέα έρευνας γενετικής και αυτισμού

ο συγγραφέας: Timothy Dean
Πηγή: Geisel School of Medicine στο Dartmouth
Κοινό: Timothy Dean – Geisel School of Medicine στο Dartmouth
Εικόνα: Η εικόνα είναι δημόσια

Κύρια έρευνα: Ελεύθερη πρόσβαση.
“Η διακοπή του mTORC1 σώζει την υπερανάπτυξη των νευρώνων και τη λειτουργία των συνάψεων που ρυθμίζονται από την απώλεια του Pten” από τους Kamran Tariq et al. Αναφορές κυττάρων


Περίληψη

Δείτε επίσης

Αυτό δείχνει ότι έχει παρασκευαστεί η άλφα-συνουκλεΐνη

Η διακοπή του mTORC1 διασώζει την υπερανάπτυξη των νευρώνων και τη λειτουργία των συνάψεων που απορρίπτεται από την απώλεια Pten.

Καλύτερες στιγμές

  • Pten Η ΚΟ έχει ως αποτέλεσμα αυξημένη νευρωνική ανάπτυξη και λειτουργία διεγερτικών συνάψεων
  • Η φαρμακολογική αναστολή του mTOR αποτρέπει τις μορφολογικές αλλαγές Pten Είναι
  • Raptor Η ΚΟ διασώζει μορφολογικούς και συναπτικούς φαινότυπους Pten Είναι
  • Η κατάντη λειτουργία του mTORC1 είναι απαραίτητη για την ανάπτυξη των νευρώνων και το σχηματισμό συνάψεων

Περίληψη

Η φωσφατάση και το ομόλογο τενσίνης που έχουν διαγραφεί στο χρωμόσωμα 10 (PTEN) είναι ένας αρνητικός ρυθμιστής της οδού σηματοδότησης AKT/mTOR. Μεταλλάξεις στο PTEN παρατηρούνται σε ασθενείς με αυτισμό, επιληψία ή μακροκεφαλία.

Σε μοντέλα ποντικιών, Pten Η απώλεια έχει ως αποτέλεσμα νευρωνική υπερτροφία, υπερδιέγερση, επιληπτικές κρίσεις και συμπεριφορές που μοιάζουν με ΔΑΦ. Οι μοριακοί μηχανισμοί που διέπουν αυτούς τους φαινοτύπους δεν είναι καλά καθορισμένοι.

Καθορίσαμε ποιο από τα Pten Οι εκτροπές που προκαλούνται από απώλεια στο σχήμα και τη λειτουργία των νευρώνων συντονίζονται κατάντη του συμπλέγματος mTOR 1 (mTORC1).

Η μεσολαβούμενη από τη ραπαμυκίνη αναστολή του mTORC1 απέτρεψε την αύξηση του μεγέθους του σώματος, της μετανάστευσης, της πυκνότητας της σπονδυλικής στήλης και της δενδριτικής υπερανάπτυξης in vivo. Pten Κοκκώδεις νευρώνες της οδοντωτής έλικας.

Γενετικό νοκ άουτ των Raptor Αποκλείστηκε για να διαταραχθεί ο σχηματισμός συμπλέγματος mTORC1 Pten Η νευρωνική υπερτροφία που προκαλείται από την απώλεια ηλεκτροφυσιολογικών καταγραφών αποκάλυψε ότι η γενετική διαταραχή του mTORC1 διασώθηκε Pten Αύξηση της διεγερτικής συναπτικής μετάδοσης λόγω απώλειας

Έχουμε εντοπίσει έναν ουσιαστικό ρόλο για το mTORC1 στην ενορχήστρωση Pten Νευρική υπερτροφία που προκαλείται από απώλεια και σχηματισμό συνάψεων.

Leave a Comment