Η έρευνα δείχνει πώς η αλληλουχία ολόκληρου του γονιδιώματος μπορεί να βελτιώσει την ανίχνευση ανωμαλιών του εμβρυϊκού ΚΝΣ

Η BGI-Research και το Νοσοκομείο Υγείας Μητέρων και Παιδιού (MCHH) της επαρχίας Hubei δημοσίευσαν τα αποτελέσματα έρευνας για την αλληλουχία ολόκληρου του γονιδιώματος. npj γονιδιωματική ιατρική. Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν για πρώτη φορά τη γονιδιωματική αρχιτεκτονική των δυσπλασιών του εμβρυϊκού κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) συστηματικά σε μια μεγάλη κοόρτη και μοιράζονται πώς η αλληλουχία ολόκληρου του γονιδιώματος μπορεί να ενισχύσει την ανίχνευση δυσπλασιών του εμβρυϊκού ΚΝΣ.

Πίστωση εικόνας: BGI Genomics

Οι δυσπλασίες του εμβρυϊκού κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) είναι μια από τις πιο κοινές συγγενείς δυσπλασίες, με τη συχνότητα εμφάνισης ελαττωμάτων του νευρικού σωλήνα (NTDs) μόνο να φτάνει τα 18,6 ανά 10.000. Για κάθε γονέα που ελπίζει για ένα υγιές μωρό, ο προγεννητικός έλεγχος παρέχει σημαντικές πληροφορίες για κλινικές αποφάσεις.

Επί του παρόντος, το υπερηχογράφημα είναι η πιο σημαντική μέθοδος για την αξιολόγηση των ελαττωμάτων του ΚΝΣ του εμβρύου. Η διάγνωση ανωμαλιών του εμβρυϊκού ΚΝΣ μέσω ιατρικής απεικόνισης εξακολουθεί να είναι πολύ δύσκολη σε αυτό το στάδιο, επειδή το έμβρυο και ο εγκέφαλός του αναπτύσσονται συνεχώς.

Αν και έχουν ήδη μελετηθεί εκατοντάδες γενετικές ασθένειες που σχετίζονται με το ΚΝΣ, εξακολουθεί να υπάρχει ανεπαρκής έρευνα για τα χαρακτηριστικά που δείχνουν στις απεικονιστικές εξετάσεις. Επιπλέον, υπάρχει έλλειψη μεγάλων γονιδιωματικών μελετών κοόρτης για ανωμαλίες του ΚΝΣ του εμβρύου.

Η μελέτη χωρίστηκε σε δύο φάσεις, αρχικά χρησιμοποιώντας χαμηλού βάθους αλληλουχία ολόκληρου του γονιδιώματος για την ανάλυση παραλλαγών ανευπλοειδίας και αριθμού αντιγράφων, και στη συνέχεια 40πλάσια αλληλουχία ολόκληρου του γονιδιώματος σε χαμηλού βάθους αρνητικά δείγματα αλληλουχίας ολόκληρου του γονιδιώματος. Συνεχίστηκε για περαιτέρω ανάλυση μονονουκλεοτιδικών παραλλαγών. και παραλλαγές αριθμού αντιγράφων μικρών θραυσμάτων για συστηματική επίλυση γονιδίων που σχετίζονται με ανωμαλίες του εμβρυϊκού ΚΝΣ και επίδειξη του ρόλου της αλληλουχίας ολόκληρου του γονιδιώματος στην προγεννητική διάγνωση της νόσου και των δυνατοτήτων του ως κλινικού διαγνωστικού εργαλείου.

Από το 2015 έως το 2017, η ερευνητική ομάδα συνέλεξε 162 κλινικά δείγματα ανωμαλιών του κεντρικού νευρικού συστήματος. Συνολικά 18 παραλλαγές ανευπλοειδίας, 21 παραλλαγές αριθμού αντιγράφων, τρεις παραλλαγές αριθμού αντιγράφων μικρών θραυσμάτων και 26 παραλλαγές απλού νουκλεοτιδίου, συμπεριλαμβανομένων 15 νέων μεταλλάξεων, αναγνωρίστηκαν ως παθογόνες ή δυνητικά παθογόνες σε αυτή τη μελέτη. Μέσω της στατιστικής ανάλυσης αυτών των παραλλαγών, εντοπίστηκαν αποτελεσματικά 62 περιπτώσεις ανωμαλιών του ΚΝΣ, με ποσοστό ανίχνευσης 38,3%. Μεταξύ αυτών των περιπτώσεων, το ποσοστό ανίχνευσης της μικροκεφαλίας και των συνολικών ανωμαλιών του πρόσθιου εγκεφάλου ήταν περισσότερο από 70%.

Από τα 29 βασικά γονίδια που περιέχουν διαγνωστικές παραλλαγές που εντοπίστηκαν σε αυτή τη μελέτη, 5 γονίδια υπήρχαν σε περισσότερα από ένα δείγματα. Αυτές οι διαγνωστικές παραλλαγές εντοπίστηκαν στο 70,8% των εμβρύων με δυσπλασίες του ΚΝΣ και μη σε σύγκριση με το 24,6% των εμβρύων με μόνο δυσπλασίες του ΚΝΣ.

Διαπιστώθηκε επίσης ότι η αλληλουχία ολόκληρου του γονιδιώματος είναι μια πιο ολοκληρωμένη δοκιμή από άλλες δοκιμές που χρησιμοποιούνται επί του παρόντος στην κλινική πράξη. Η χαμηλού βάθους ανάλυση αλληλουχίας ολόκληρου του γονιδιώματος είχε παρόμοια ποσοστά ανίχνευσης για παραλλαγές αριθμού μικροσκοπικών αντιγράφων με τον καρυότυπο και ανίχνευσε το 2,3% των παραλλαγών αριθμού αντιγράφων υπομικροσκοπικού παθογόνου σε δείγματα που δεν είχαν παραλλαγές αριθμού μικροσκοπικών αντιγράφων. Επιπλέον, ο ρυθμός ανίχνευσης εμβρυϊκών ανωμαλιών στη μέθοδο αλληλούχισης ολόκληρου του γονιδιώματος 40Χ αυξήθηκε κατά περισσότερο από 18,9% σε σύγκριση με τη μέθοδο προσδιορισμού αλληλουχίας ολόκληρου του γονιδιώματος χαμηλού βάθους και το συνολικό ποσοστό ανίχνευσης ήταν υψηλότερο από αυτό της αλληλουχίας ολόκληρου του γονιδιώματος.

Λαμβάνοντας υπόψη την κλινική εφαρμογή, αυτή η μελέτη ανέλυσε επίσης το κόστος και το χρόνο της αλληλουχίας ολόκληρου του γονιδιώματος. Στην πλατφόρμα BGI, το κόστος της αλληλουχίας ολόκληρου του γονιδιώματος είναι χαμηλότερο από τον συνδυασμένο προσδιορισμό αλληλουχίας χρωμοσωμάτων και μικροσυστοιχιών. Επιπλέον, ο χρόνος ανάλυσης μειώνεται σε επίπεδο παρόμοιο με τον προσδιορισμό της αλληλουχίας των εξωμίων και ακόμη μικρότερο από τη συνδυασμένη ανάλυση της μικροσυστοιχίας χρωμοσωμάτων και της αλληλουχίας εξωμίων.

Αν και η ανάλυση αλληλουχίας ολόκληρου του γονιδιώματος έδειξε σαφή πλεονεκτήματα σε αυτή τη μελέτη, είναι επί του παρόντος δύσκολο να προσδιοριστεί η πραγματική κλινική σημασία ορισμένων από τις παραλλαγές που προσδιορίστηκαν σε αυτή τη μελέτη λόγω της έλλειψης περιορισμών της βάσης δεδομένων σε αυτό το στάδιο. Στο μέλλον, εάν μπορούν να αναλυθούν περισσότερα δείγματα και η ανάλυση μπορεί να επεκταθεί σε οποιοδήποτε ανατομικό σύστημα, η χρήση της αλληλουχίας ολόκληρου του γονιδιώματος στον προγεννητικό έλεγχο θα μπορούσε να βελτιωθεί περαιτέρω.

Το BGI θα συνεχίσει να χρησιμοποιεί τεχνολογίες multi-omics για τη διεξαγωγή εις βάθος έρευνας σχετικά με την υγεία της μητέρας και του νεογνού, για την περαιτέρω υποστήριξη της ανάπτυξης τεχνολογιών κλινικών δοκιμών και για τη δημιουργία περισσότερων διευκολύνσεων για προγεννητικούς ελέγχους γενετικών ασθενειών.

Αυτό το έργο συμμορφώνεται με τους κανονισμούς για τη βιολογική και ιατρική έρευνα και έχει εγκριθεί από την Επιτροπή Δεοντολογίας του MCHH και του BGI.

Πηγή:

Αναφορά περιοδικού:

Γιανγκ, Υ., et al. (2022) Γονιδιωματική Αρχιτεκτονική των Δυσμορφιών του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος Εμβρύου με χρήση αλληλουχίας ολόκληρου του γονιδιώματος. npj γονιδιωματική ιατρική. doi.org/10.1038/s41525-022-00301-4.

Leave a Comment