Η έρευνα για το πώς ένα βασικό μόριο πυροδοτεί τον θάνατο του άξονα μπορεί να οδηγήσει σε νέες θεραπείες — ScienceDaily

Δύο νέες μελέτες από την Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου της Ουάσιγκτον στο Σεντ Λούις υποστηρίζουν την ανάπτυξη μιας ευρείας βάσης θεραπείας για νευροεκφυλιστικές ασθένειες που στοχεύει ένα μόριο που δρα ως κεντρικός εκτελεστής στον θάνατο των αξόνων, της καλωδίωσης του νευρικού συστήματος.

Ο αποκλεισμός αυτού του μοριακού δήμιου αποτρέπει την απώλεια νευραξόνων, η οποία εμπλέκεται σε πολλές νευροεκφυλιστικές ασθένειες, από τις περιφερικές νευροπάθειες έως τη νόσο του Πάρκινσον και το γλαύκωμα έως την αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση (ALS).

Οι νέες μελέτες δημοσιεύτηκαν στις 26 Οκτωβρίου στο περιοδικό Journal of Clinical Research, αποκαλύπτει εκπληκτικές λεπτομέρειες σχετικά με το πώς ένα μόριο που ονομάζεται SARM1 προκαλεί αξονικό θάνατο, ο οποίος αποτελεί τη βάση της ανάπτυξης νευρολογικών παθήσεων. Η έρευνα επισημαίνει επίσης νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις για ασθένειες που ορίζονται από απώλεια νευραξόνων.

Jeffrey Milbrandt, MD, PhD, Καθηγητής James S. «Χρειαζόμαστε απεγνωσμένα θεραπείες για νευρολογικές παθήσεις», λέει ο McDonnell, επικεφαλής του τμήματος γενετικής. “Με στοιχεία του κεντρικού ρόλου του SARM1 σε αυτές τις ασθένειες, μας ενδιαφέρει πολύ να βρούμε τρόπους να μπλοκάρουμε αυτό το μόριο – είτε με μικρούς αναστολείς μορίων είτε με τεχνικές γονιδιακής θεραπείας. Η πιο πρόσφατη έρευνά μας δείχνει ότι μπορεί επίσης να είμαστε σε θέση να “Ελπίζουμε ότι αυτή η εργασία θα οδηγήσει σε νέες αποτελεσματικές θεραπείες σε ένα ευρύ φάσμα νευροεκφυλιστικών και νευροφλεγμονωδών ασθενειών».

Το 2017, ο Milbrand και ο συν-ανώτερος συγγραφέας Aaron D’Antonio, MD, PhD, ο Alan A. και η Edith L. Ο Wolff, καθηγητής εξελικτικής βιολογίας, ανακάλυψε ότι το SARM1 είναι ένα ένζυμο που μπορεί να προάγει τον νευροεκφυλισμό. Αμέσως μετά, ίδρυσαν μια startup εταιρεία, την Disarm Therapeutics, για να προωθήσουν την ανάπτυξη φαρμακευτικών ενώσεων που αναστέλλουν το SARM1 για τη θεραπεία ασθενειών που χαρακτηρίζονται από αξονική εκφύλιση. Το 2020, η Disarm Therapeutics εξαγοράστηκε από την Eli Lilly and Company για να βοηθήσει στην ανάπτυξη θεραπειών στοχευμένων στο SARM1 για νευρολογικές παθήσεις.

Σε υγιείς νευρώνες, το SARM1 είναι πάντα απενεργοποιημένο. Αλλά μετά από τραυματισμό ή λόγω ασθένειας, ενεργοποιείται το SARM1. Το Active SARM1 είναι ένα εμπρηστικό — καίει τόση πολλή κυτταρική ενέργεια που οι άξονες δεν μπορούν να επιβιώσουν. Αυτή η ενεργειακή κρίση προκαλεί την αποσύνθεση των αξόνων.

Για να κατανοήσουν περισσότερα σχετικά με το ρόλο του SARM1 στην έναρξη της αξονικής εκφύλισης, οι ερευνητές μελέτησαν ένα μυστηριώδες και εξαιρετικά σπάνιο σύνδρομο προοδευτικής νευροπάθειας – τόσο σπάνιο που δεν έχει όνομα. Αποδεικνύεται ότι αυτή η σπάνια ασθένεια είναι ένα καλό μοντέλο για την κατανόηση του ρόλου του ανοσοποιητικού συστήματος στη γενική κατάσταση της νευροφλεγμονής. Καθορίζοντας την αλληλουχία των γονιδιωμάτων των ασθενών, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η απώλεια άξονα προκλήθηκε από γενετικά σφάλματα στο γονίδιο. NMNAT2, που κρατά το SARM1 εκτός κανονικής λειτουργίας. Εξαιτίας αυτών των γενετικών σφαλμάτων, το SARM1 ενεργοποιείται συνεχώς, γεγονός που προκαλεί καταστροφή του άξονα. Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν την τεχνική επεξεργασίας γονιδίων CRISPR για να αναπαράγουν αυτές τις μεταλλάξεις σε ποντίκια. Όπως και τα άτομα με το σύνδρομο, αυτά τα ποντίκια επέζησαν μέχρι την ενηλικίωση, αλλά είχαν επιδεινούμενη κινητική δυσλειτουργία, απώλεια περιφερειακών αξόνων και, το πιο σημαντικό, διήθηση κυττάρων του ανοσοποιητικού που ονομάζονται μακροφάγα.

Οι ερευνητές έμειναν έκπληκτοι όταν διαπίστωσαν ότι μια μείωση στον αριθμό των μακροφάγων προκάλεσε απώλεια νευραξόνων και συμπτώματα ασθένειας στα ποντίκια. Αυτή η μελέτη δείχνει ότι το SARM1 όχι μόνο συμβάλλει άμεσα στην απώλεια νευράξονα, αλλά παίζει επίσης ρόλο στην πυροδότηση νευροφλεγμονής, η οποία βοηθά μόνο στην επιδείνωση των προβλημάτων. Τα ευρήματα υποδηλώνουν επίσης ότι ορισμένες νευρολογικές ασθένειες μπορούν να αντιμετωπιστούν με ανοσοτροποποιητικά φάρμακα που μπλοκάρουν τα μακροφάγα ή άλλα φλεγμονώδη κύτταρα του ανοσοποιητικού.

Στη δεύτερη εργασία, οι ερευνητές διερεύνησαν τον πιθανό ρόλο του SARM1 στη νόσο Charcot-Marie-Tooth τύπου 2a, μια κοινή μορφή κληρονομικής περιφερικής νευροπάθειας και ένα καλό μοντέλο για τη μελέτη της απώλειας νευραξόνων γενικά. Οι ασθενείς που πάσχουν από αυτή την ασθένεια χάνουν σταδιακά τους κινητικούς και αισθητηριακούς άξονες και έχουν δυσκολία στο περπάτημα, μυϊκή αδυναμία και μυρμήγκιασμα ή αίσθημα καύσου στα χέρια και τα πόδια. Αυτή η ασθένεια προκαλείται από μια μετάλλαξη σε μια σημαντική πρωτεΐνη στα μιτοχόνδρια, τα ενεργειακά εργοστάσια των κυττάρων. Αυτή η μετάλλαξη σε μια πρωτεΐνη που ονομάζεται mitofusin2 διαταράσσει τη φυσιολογική λειτουργία των μιτοχονδρίων. Πολλές έρευνες έχουν επικεντρωθεί στα μη φυσιολογικά μιτοχόνδρια, υποθέτοντας ότι πρέπει να βρίσκονται στη ρίζα του προβλήματος της νόσου.

Παραδόξως, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η διαγραφή του SARM1 σε ένα μοντέλο τρωκτικών της νόσου Charcot-Marie-Tooth τύπου 2a σταμάτησε πολλά από τα προβλήματα των ζώων — ανεξάρτητα από τα άρρωστα μιτοχόνδρια. Εξαλείφοντας τον αποκλεισμένο ή επιβραδυνόμενο θάνατο του άξονα SARM1, τη μυϊκή ατροφία, τις μιτοχονδριακές ανωμαλίες και τα προβλήματα με τις νευρομυϊκές συνδέσεις, όπου οι νευρώνες επικοινωνούν με τους μυς. Ακόμη και παρουσία μεταλλαγμένης πρωτεΐνης mitofusin2, η διαγραφή του SARM1 προστατεύει τα μιτοχόνδρια από περαιτέρω αποικοδόμηση και διάσπαση.

«Όταν μπλοκάρουμε το SARM1, όχι μόνο προστατεύουμε τους άξονες, αλλά έχουμε και πιο υγιή μιτοχόνδρια», είπε ο D’Antonio. Αυτό ήταν μια πλήρης έκπληξη, αλλά ελπίζουμε ότι θα μπορούσε να είναι σχετικό σε πολλές νευροεκφυλιστικές ασθένειες όπου η μιτοχονδριακή βλάβη είναι κεντρική, όπως η νόσος του Πάρκινσον, επειδή πολλές νευροεκφυλιστικές ασθένειες περιλαμβάνουν μιτοχονδριακή δυσλειτουργία.

Οι Milbrandt και DiAntonio είναι συνιδρυτές, συμβουλευτικά μέλη ΔΕΠ και μέτοχοι της Disarm Therapeutics, μιας εξ ολοκλήρου θυγατρικής της Eli Lilly and Company. Η Disarm Therapeutics και η Eli Lilly αναπτύσσουν θεραπείες στοχευμένες στο SARM1 για νευρολογικές παθήσεις.

Leave a Comment