Διαδικασία κυτταρικής καθαριότητας που εμπλέκεται στη νευροεκφυλιστική διαταραχή

Η νόσος του Huntington, μια θανατηφόρα, κληρονομική νευροεκφυλιστική ασθένεια, προκαλείται από ένα γενετικό σφάλμα που υπάρχει κατά τη γέννηση, αν και τα συμπτώματα συχνά δεν ξεκινούν μέχρι τα μέσα της ενηλικίωσης. Οι επιστήμονες της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου της Ουάσιγκτον στο Σεντ Λούις προσπαθούν να κατανοήσουν πώς η διαδικασία γήρανσης προκαλεί συμπτώματα, με την ελπίδα ότι αυτή η γνώση θα μπορούσε να οδηγήσει σε θεραπείες που καθυστερούν ή αποτρέπουν τον νευροεκφυλισμό.

Για το σκοπό αυτό, μια νέα μελέτη από το Πανεπιστήμιο της Ουάσιγκτον δείχνει ότι καθώς οι ασθενείς γερνούν, η ασθένεια διακόπτει σταδιακά μια σημαντική διαδικασία κυτταρικής καθαριότητας που ονομάζεται αυτοφαγία, η οποία είναι υπεύθυνη για την απομάκρυνση των απορριμμάτων από τα κύτταρα. Αυτή η καθαριότητα είναι κρίσιμη για το Huntington, επειδή η συσσώρευση υπολειμμάτων σε έναν συγκεκριμένο τύπο νευρώνων οδηγεί στον πρόωρο θάνατο τέτοιων κυττάρων.

Οι ερευνητές έδειξαν επίσης ότι η ενίσχυση της οδού αυτοφαγίας σε τέτοιους νευρώνες, που δημιουργήθηκαν από τα κύτταρα του δέρματος των ασθενών του Huntington, προστατεύει αυτά τα κύτταρα από το θάνατο.

“Η μελέτη μας δείχνει πώς η γήρανση καταστρέφει τη ζωτική διαδικασία της αυτοφαγίας – και δείχνει πώς θα μπορούσαμε να προσπαθήσουμε να καθυστερήσουμε αυτή τη σημαντική λειτουργία”, δήλωσε ο Δρ Andrew Su, επικεφαλής συγγραφέας της εργασίας. Ή ακόμα και για να αποκαταστήσουμε την πρόληψη της νόσου του Huntington. , Καθηγητής Αναπτυξιακής Βιολογίας, Πανεπιστήμιο της Ουάσιγκτον.

Η μελέτη, που δημοσιεύτηκε στις 27 Οκτωβρίου στο περιοδικό Nature Neuroscience, μπορεί επίσης να παρέχει ενδείξεις για την κατανόηση της γνωστικής έκπτωσης στη γήρανση γενικά.

Η νόσος του Χάντινγκτον καταστρέφει έναν ειδικό τύπο εγκεφαλικών κυττάρων που ονομάζονται μεσαίους ακανθώδεις νευρώνες, η απώλεια των οποίων προκαλεί ακούσιες μυϊκές κινήσεις, εξασθενημένη ψυχική υγεία και γνωστική έκπτωση. Οι ασθενείς συνήθως ζουν για περίπου 20 χρόνια μετά την εμφάνιση των πρώτων συμπτωμάτων της νόσου.

Για τη μελέτη, οι ερευνητές επαναπρογραμμάτισαν τα κύτταρα του δέρματος των ασθενών σε μεσαίους ακανθώδεις νευρώνες χρησιμοποιώντας μια τεχνική που επιτρέπει στα ώριμα κύτταρα του δέρματος να αναπτυχθούν απευθείας σε διαφορετικούς τύπους εγκεφαλικών κυττάρων. Η έκθεση σε πιο κοινές τεχνικές περιλαμβάνει τη χρήση βλαστοκυττάρων, αλλά τα βλαστοκύτταρα επαναφέρουν το βιολογικό ρολόι των κυττάρων σε μια πρωτόγονη αναπτυξιακή κατάσταση, κάτι που δεν είναι χρήσιμο στη μελέτη ασθενειών που γίνονται συμπτωματικές μόνο στην ενήλικη ζωή.

«Συλλέξαμε δείγματα κυττάρων δέρματος από ασθενείς σε μια σειρά ηλικιών και διαμορφώσαμε τη νόσο πριν και μετά την εμφάνιση των συμπτωμάτων, γεγονός που μας επέτρεψε να εντοπίσουμε διαφορές μεταξύ νεότερων και μεγαλύτερων ασθενών με νόσο του Χάντινγκτον», είπε ο Yu. Γνωρίζαμε ότι οι αλλαγές έπρεπε να συμβούν καθώς οι ασθενείς μεγάλωναν. Όλοι τους έχουν μια γενετική μετάλλαξη στο γονίδιο Huntingtin. Θέλαμε να βρούμε τη διαφορά μεταξύ των νεότερων ασθενών που δεν έχουν συμπτώματα και των ηλικιωμένων ασθενών που εμφανίζουν ενεργά συμπτώματα.

Ο Yu και οι συνεργάτες του, συμπεριλαμβανομένων των συν-συγγραφέων Yangmi Oh, PhD, και Song Won Lee, PhD, και οι δύο στο εργαστήριο του Yu, διαπίστωσαν ότι οι μεσαίου άκανθοι νευρώνες προγραμματίστηκαν από κύτταρα δέρματος ηλικιωμένων ασθενών με συμπτωματικό Huntington και παράγουν πολύ υψηλά επίπεδα microRNA. Ένα μόριο που ονομάζεται miR-29b-3p. Αυτά τα αυξημένα επίπεδα δεν παρατηρήθηκαν σε επαναπρογραμματισμένους νευρώνες νεαρών ασθενών με Huntington ή σε επαναπρογραμματισμένους νευρώνες υγιών ατόμων οποιασδήποτε ηλικίας. Οι ερευνητές έδειξαν ότι το microRNA πυροδοτεί μια αλυσίδα γεγονότων που περιλαμβάνει διακοπή της αυτοφαγίας σε αυτά τα κύτταρα. Όταν τα κύτταρα του δέρματος ολοκλήρωσαν τον μετασχηματισμό σε νευρώνες, άρχισαν να παράγουν προβληματικά microRNA, η αυτοφαγία επιβραδύνθηκε και τα κύτταρα άρχισαν να πεθαίνουν.

Οι ερευνητές έδειξαν περαιτέρω ότι η μείωση των επιπέδων αυτού του microRNA επιτρέπει την αυτοφαγία να συνεχιστεί και προστατεύει τους νευρώνες από το θάνατο. Επιπλέον, ανακάλυψαν ότι η ενίσχυση της αυτοφαγίας με μια χημική ουσία που ονομάζεται G2 προστατεύει τους άρρωστους νευρώνες από το θάνατο. Καθώς οι ερευνητές αύξησαν τη δόση του G2, η προστασία έναντι του κυτταρικού θανάτου βελτιώθηκε επίσης.

Το G2 προέρχεται από μια σειρά αναλόγων που ανακαλύφθηκαν στο εργαστήριο του David Perlmutter, MD, εκτελεστικού αντιπροέδρου για ιατρικές υποθέσεις, κοσμήτορα της Ιατρικής Σχολής George and Carol Bauer και των Spencer T. και Ann W. Ο πρώτος πολύτιμος δάσκαλος. Gary Silverman, MD, PhD, Harriet B. Spohrer Καθηγήτρια και Πρόεδρος του Τμήματος Παιδιατρικής. και ο Δρ Stephen C. Pak, καθηγητής Παιδιατρικής στο Τμήμα Νεογνικής Ιατρικής. Το G2 αναγνωρίστηκε μέσω ελέγχου υψηλής απόδοσης για φάρμακα που ενισχύουν την αυτοφαγία που μπορούν να διορθώσουν την κυτταρική συσσώρευση άλφα-1-αντιθρυψίνης τύπου Ζ που προκαλεί ηπατική νόσο σε ανεπάρκεια άλφα-1-αντιθρυψίνης (ATD). Έτσι, οι ενώσεις G2 θα μπορούσαν να είναι ελκυστικές υποψήφιες για την πρόληψη του νευροεκφυλισμού στη νόσο του Huntington, της ηπατικής νόσου σε ανεπάρκεια άλφα-1-αντιθρυψίνης και ίσως άλλες ασθένειες στις οποίες η ανώμαλη συσσώρευση λανθασμένων πρωτεϊνών είναι τοξική για τα κύτταρα.

Η μελέτη αποκάλυψε επίσης τι μπορεί να είναι μια δελεαστική ένδειξη για την κατανόηση της γνωστικής έκπτωσης στην κανονική γήρανση. Όταν συνέκριναν συμπτωματικούς νευρώνες με προσυμπτωματικούς νευρώνες και με υγιείς νευρώνες από νεαρά και μεγαλύτερα άτομα, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι οι νευρώνες από υγιείς ηλικιωμένους ενήλικες παρήγαγαν ελαφρώς αυξημένα επίπεδα επιβλαβών microRNA, αλλά σε πολύ μικρότερες ποσότητες από τους συμπτωματικούς νευρώνες. Ασθενείς με τη νόσο του Huntington Αυτή η μελέτη δείχνει ότι ακόμη και σε υγιή και φυσιολογική γήρανση, οι μεσαίου ακανθώδεις νευρώνες παράγουν σταδιακά χαμηλά επίπεδα αυτού του microRNA, το οποίο μπορεί να επηρεάσει την υγιή κυτταρική φροντίδα της αυτοφαγίας.

«Με τη μοντελοποίηση των διαφορετικών σταδίων της νόσου σε όλη τη διάρκεια της ζωής, μπορούμε να αναγνωρίσουμε πώς η γήρανση παίζει ρόλο στην εμφάνιση της νόσου», είπε ο Yu. Με αυτές τις πληροφορίες, μπορούμε να αναζητήσουμε τρόπους για να καθυστερήσουμε αυτήν την έναρξη. Η μελέτη μας προτείνει επίσης ότι το μόριο ενεργοποίησης για την εμφάνιση της νόσου του Huntington μπορεί να διαδραματίσει ρόλο στη μείωση της νευρικής λειτουργίας που σχετίζεται με την ηλικία. Η κατανόηση της συνιστώσας της γήρανσης που προκαλεί νευροεκφυλισμό μπορεί να βοηθήσει στην ανάπτυξη νέων στρατηγικών για τη θεραπεία και την πρόληψη της νόσου του Huntington και άλλων νευροεκφυλιστικών καταστάσεων που αναπτύσσονται σε μεγαλύτερη ηλικία.

Ο Yu και η ομάδα του εργάζονται επίσης με άλλους συναδέλφους τους χρησιμοποιώντας τη μέθοδο κυτταρικού επαναπρογραμματισμού τους για να διερευνήσουν μια ποικιλία της νόσου του Αλτσχάιμερ, της ταυοπάθειας και άλλων νευροεκφυλιστικών καταστάσεων.

/ Δημόσια έκδοση. Αυτό το υλικό από τον αρχικό οργανισμό/συγγραφέα μπορεί να είναι ad hoc, επεξεργασμένο για λόγους σαφήνειας, στυλ και έκτασης. Οι απόψεις και οι απόψεις που εκφράζονται είναι αυτές των συγγραφέων. Δείτε αναλυτικά εδώ.

Leave a Comment