Γιατί οι καρκίνοι που προκαλούνται από μεταλλάξεις BRCA επανεμφανίζονται;

Kathryn Nathanson, MD

ΦΙΛΑΔΕΛΦΕΙΑ – Ερευνητές στο Κέντρο Basser του Πανεπιστημίου της Πενσυλβάνια για BRCA στο Κέντρο Καρκίνου Abramson ανακάλυψαν παράγοντες που μπορεί να κάνουν τους καρκίνους του μαστού και των ωοθηκών που σχετίζονται με μεταλλάξεις του γονιδίου BRCA1/2 πιο πιθανό να υποτροπιάσουν.

Αυτές οι μεταλλάξεις καθιστούν τις γυναίκες ιδιαίτερα ευάλωτες στον καρκίνο του μαστού και των ωοθηκών και αυτοί οι καρκίνοι έχουν υψηλό κίνδυνο υποτροπής μετά την αρχική θεραπεία. Σε μια νέα μελέτη που δημοσιεύθηκε αυτή την εβδομάδα στο Nature Communications, οι ερευνητές συνέκριναν ένα μεγάλο σύνολο όγκων από ασθενείς με πρωτοπαθή και υποτροπιάζοντα καρκίνο του μαστού και των ωοθηκών που σχετίζεται με μεταλλάξεις BRCA1/2 και βρήκαν πολλά χαρακτηριστικά που σχετίζονται με την υποτροπή, συμπεριλαμβανομένων ιδιοτήτων που αναμένεται να βελτιωθούν. την ικανότητα των όγκων να επιδιορθώνουν τη βλάβη του DNA που προκαλείται από τη θεραπεία.

«Αυτά τα αποτελέσματα υπογραμμίζουν βασικά βιολογικά χαρακτηριστικά των ανθεκτικών στα φάρμακα υποτροπών που ανοίγουν νέες δυνατότητες για τη θεραπεία των μεταλλαγμένων καρκίνων BRCA1», δήλωσε η ανώτερη συγγραφέας Kathryn Nathanson, Ph.D., Pearl Basser Professor της έρευνας που σχετίζεται με το BRCA στο Penn’s Perelman. / 2 πόντους». Ιατρική Σχολή, Αναπληρωτής Διευθυντής του Κέντρου Καρκίνου Abramson και Διευθυντής Γενετικής στο Κέντρο Basser για BRCA.

Οι πρωτεΐνες BRCA1 και BRCA2 είναι βασικές πρωτεΐνες επιδιόρθωσης του DNA. Η απώλεια της λειτουργίας τους καθιστά ορισμένα κύτταρα πολύ ευάλωτα σε βλάβες στο DNA, συμπεριλαμβανομένης της βλάβης που προκαλεί καρκίνο. Οι γυναίκες που έχουν μια αδρανοποιητική μετάλλαξη στα γονίδια BRCA1 ή BRCA2 έχουν κίνδυνο καρκίνου του μαστού κατά τη διάρκεια της ζωής τους καθώς και αυξημένο κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών. Ορισμένες γυναίκες που ανακαλύπτουν ότι έχουν μεταλλάξεις BRCA1/2 επιλέγουν να υποβληθούν σε χειρουργική επέμβαση για την αφαίρεση του μαστού και των ωοθηκών τους για να μειώσουν τον κίνδυνο καρκίνου, ενώ άλλες υποβάλλονται σε στενή παρακολούθηση με στόχο την ανίχνευση του καρκίνου σε πρώιμο στάδιο.

Δυστυχώς, πολλές γυναίκες ανακαλύπτουν ότι έχουν μετάλλαξη BRCA1/2 μόνο αφού αναπτύξουν καρκίνο του μαστού ή των ωοθηκών, συχνά όταν η ασθένεια είναι πολύ προχωρημένη για να αντιμετωπιστεί με χειρουργική επέμβαση. Αυτοί οι όγκοι που σχετίζονται με μεταλλάξεις BRCA1/2 μπορούν συχνά να αντιμετωπιστούν με χημειοθεραπεία και ακτινοβολία, οι οποίες εκμεταλλεύονται τη χαμηλή ικανότητα επιδιόρθωσης του DNA των όγκων. Αλλά αυτοί οι όγκοι έχουν υψηλό κίνδυνο υποτροπής μέσα σε λίγα χρόνια μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας πρώτης γραμμής από τους ασθενείς και οι επιστήμονες γνωρίζουν σχετικά λίγα για τους παράγοντες που προκαλούν υποτροπή.

Σε αυτή τη μελέτη, η ομάδα του Nathanson ανέλυσε 67 σετ πρωτογενών και υποτροπιάζοντων όγκων του μαστού και των ωοθηκών από φορείς μετάλλαξης BRCA1/2. Για κάθε σετ, συνέκριναν μεταλλάξεις DNA, μοτίβα γονιδιακής δραστηριότητας και άλλα χαρακτηριστικά καρκινικών κυττάρων στον πρωτοπαθή όγκο για να δουν πώς αυτά τα χαρακτηριστικά διέφεραν από τον υποτροπιάζοντα όγκο.

«Υποθέσαμε ότι οι διαφορές μεταξύ των ζευγαρωμένων όγκων θα μπορούσαν να υποδεικνύουν πιθανούς μηχανισμούς εξέλιξης του όγκου που επιτρέπουν την υποτροπή», είπε ο Nathanson.

Μια νέα παρατήρηση ήταν ότι, ιδιαίτερα σε υποτροπιάζοντες καρκίνους μεταλλαγμένους με BRCA1, τα καρκινικά κύτταρα συχνά άλλαζαν στην έκφραση μιας συγκεκριμένης ισομορφής της πρωτεΐνης αγγελιαφόρου RNA BRCA2. Αυτή η ισομορφή είναι ελαφρώς μικρότερη από το κανονικό μήκος του BRCA2 RNA. Αυτή η πρωτεΐνη μεταφράζεται στην κανονική πρωτεΐνη BRCA2, αλλά είναι πιο σταθερή από το κανονικό αγγελιοφόρο RNA BRCA2 και επομένως αναμένεται να συσχετιστεί με αυξημένα επίπεδα πρωτεΐνης BRCA2 – πιθανώς ως ένας τρόπος για να αυξηθεί η ικανότητα επιδιόρθωσης του DNA. Γενικά, οι όγκοι που αντιμετωπίζονται με ισχυρά φάρμακα που καταστρέφουν το DNA ή/και ακτινοβολία μπορεί να επιβιώσουν καλύτερα από τη θεραπεία και τελικά να υποτροπιάσουν όταν μπορούν να αυξήσουν την ικανότητά τους να επιδιορθώνουν τη βλάβη του DNA. Οι ερευνητές συσχέτισαν την παρουσία της βραχύτερης μορφής RNA BRCA2 όχι μόνο με την υποτροπή του καρκίνου, αλλά και με σημαντικά μειωμένο χρόνο επιβίωσης των ασθενών.

Ομοίως, οι ερευνητές έμειναν έκπληκτοι όταν διαπίστωσαν ότι το αν ένας όγκος έχει χάσει την κανονική έκδοση του γονιδίου BRCA1 ή BRCA2 (που ονομάζεται απώλεια ετεροζυγωτίας) μπορεί να διαφέρει κατά την ανάπτυξη του όγκου. Η απώλεια της ετεροζυγωτίας θεωρήθηκε γενικά απαραίτητη για την ανάπτυξη καρκίνου του μαστού και των ωοθηκών σε φορείς μετάλλαξης BRCA1/2, αλλά η εργασία αυτής της ομάδας και άλλων έδειξε ότι δεν απαιτείται πάντα. Τώρα, ανακάλυψαν ότι στο 25 τοις εκατό των περιπτώσεων, η απώλεια ετεροζυγωτίας μπορεί να είναι διαφορετική μεταξύ πρωτογενών και υποτροπιάζοντων όγκων, ένα νέο εύρημα δυνατό μόνο με παρόμοιους πρωτογενείς και υποτροπιάζοντες όγκους. Ορισμένοι όγκοι προχωρούν σε μη απώλεια ετεροζυγωτικότητας ως μέρος της εξέλιξης του όγκου. Άλλοι όγκοι αλλάζουν από απώλεια ετεροζυγωτίας σε κανένας, πιθανώς ως μηχανισμός αντίστασης στη θεραπεία. Συνοπτικά, οι ερευνητές βρήκαν αρκετούς νέους δείκτες αντοχής στη θεραπεία που λένε ότι υπογραμμίζουν τη σημασία του προφίλ του όγκου τη στιγμή της θεραπείας. Ο Nathanson και οι συνεργάτες του συνεχίζουν να αξιολογούν αρκετούς άλλους παράγοντες που συμβάλλουν στην ανταπόκριση στη θεραπεία και στην αντίσταση σε ασθενείς με όγκους που σχετίζονται με το BRCA1/2.

Η πρώτη συγγραφέας της μελέτης είναι η Jennifer B. Shah, η οποία έλαβε το διδακτορικό της στην κυτταρική και μοριακή βιολογία στο Perelman School of Medicine και εργάζεται στο εργαστήριο του Dr. Nathanson.

Αυτή η έρευνα υποστηρίχθηκε από το Basser Center for BRCA στο Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια, το Gray Foundation, το V Foundation for Cancer Research, το Breast Cancer Research Foundation, το Miguel Servet Program, το Asociación Española Contra el Cancer και τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγεία. T32 HG009495).

Για να μάθετε περισσότερα σχετικά με την έρευνα και τη φροντίδα στο Basser Center for BRCA, επισκεφτείτε το basser.org.

/ Δημόσια έκδοση. Αυτό το υλικό από τον αρχικό οργανισμό/συγγραφέα μπορεί να είναι ad hoc, επεξεργασμένο για λόγους σαφήνειας, στυλ και έκτασης. Οι απόψεις και οι απόψεις που εκφράζονται είναι αυτές των συγγραφέων. Δείτε αναλυτικά εδώ.

Leave a Comment