Έχει εντοπιστεί η αντίσταση στην ινσουλίνη του εγκεφάλου που σχετίζεται με τη νόσο του Αλτσχάιμερ

Πειράματα σε μεταθανάτιους εγκεφαλικούς ιστούς από 60 νεκρούς ασθενείς με νόσο του Alzheimer (AD) και ένα ζωικό μοντέλο AD υποδηλώνουν ότι ελαττώματα στους υποδοχείς ινσουλίνης στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό συμβάλλουν στην αντίσταση στην ινσουλίνη του εγκεφάλου στην AD.

Προηγούμενη εργασία έχει επισημάνει τον ρόλο της αντίστασης στην ινσουλίνη στη ΝΑ, αλλά οι μηχανισμοί που διέπουν την αλληλεπίδραση μεταξύ της ινσουλίνης και του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και κατά πόσον οι διαταραχές σε τέτοιες αλληλεπιδράσεις συμβάλλουν στην ΝΑ ήταν ασαφείς.

Επιστήμονες από το Université Laval στο Κεμπέκ και το Πανεπιστήμιο Rush Medical Center στο Σικάγο διευκρινίζουν τους μηχανισμούς δράσης της ινσουλίνης στα μικροαγγεία του εγκεφάλου και παρέχουν στοιχεία αντίστασης στην ινσουλίνη στο επίπεδο του αιματοεγκεφαλικού φραγμού. Ελαττωματικό στη νόσο του Αλτσχάιμερ», δημοσιεύτηκε στο περιοδικό ο εγκέφαλος Τρίτη, υποστηρίζοντας την ιδέα ότι η AD είναι μια νευροεκφυλιστική ασθένεια με ισχυρό μεταβολικό συστατικό.

Η μελέτη εμπνεύστηκε από τον αυξανόμενο αριθμό κλινικών δοκιμών σε φάρμακα που σχετίζονται με την ινσουλίνη στην AD και τη σημασία της κατανόησης του τρόπου με τον οποίο η ινσουλίνη επηρεάζει τον εγκέφαλο, δήλωσε ο ανώτερος συγγραφέας Frederic Callon, PhD, καθηγητής Φαρμακολογίας στο Ινστιτούτο Διατροφής και Λειτουργικών Τροφίμων. εμφανίστηκε. CHU de Québec–Université Laval Research Centre.

Αυτά τα ευρήματα ενδέχεται να επηρεάσουν τις προσπάθειες ανακάλυψης φαρμάκων για AD. «Πολλές κλινικές δοκιμές βρίσκονται σε εξέλιξη για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας των φαρμάκων για τον διαβήτη για τη νόσο του Αλτσχάιμερ», είπε ο Κολόν. “Η μελέτη μας δείχνει ότι τα φάρμακα δεν χρειάζεται να περάσουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό των μικροαγγείων για να επηρεάσουν την αντίσταση στην ινσουλίνη του εγκεφάλου. Αντίθετα, μπορούν να στοχεύσουν τους υποδοχείς ινσουλίνης που βρίσκονται στα μικροαγγεία του εγκεφάλου. Αυτή η σειρά φαρμάκων που μπορούν να ελεγχθούν για Αλτσχάιμερ επεκτείνεται.

«Ο Δρ. Η ερευνητική ομάδα του Calon, με επικεφαλής την μεταπτυχιακή φοιτήτρια Manon Leclerc, παρουσιάζει νέα συναρπαστικά δεδομένα και αποκαλύπτει έναν σημαντικό ρόλο για τον υποδοχέα ινσουλίνης στα εγκεφαλικά μικρά αγγεία. Τα αποτελέσματα αποκαλύπτουν περισσότερα για την ανάπτυξη αντίστασης στην ινσουλίνη του εγκεφάλου και στόχο για τη νόσο του Αλτσχάιμερ. (Η Rhea δεν συμμετείχε στην παρούσα μελέτη.)

Αυτή η μελέτη δείχνει ότι τόσο σε ποντίκια όσο και σε ανθρώπους, οι υποδοχείς ινσουλίνης του εγκεφάλου (INSRs), ιδιαίτερα η μακρά ισομορφή του υποδοχέα που ονομάζεται INSRα-B, βρίσκονται σε μεγάλους αριθμούς σε μικρά αγγεία και όχι σε νευρώνες στο παρέγχυμα του εγκεφάλου, όπως πιστευόταν προηγουμένως. . Οι συγγραφείς παρατήρησαν ότι η πυκνότητα του INSRα-B στα μικρά αγγεία του βρεγματικού φλοιού μειώθηκε σημαντικά σε ασθενείς με AD.

Οι ασθενείς με AD με λιγότερους υποδοχείς INSRα-B σε μικρά αγγεία είχαν χειρότερη επίδοση στα γνωστικά τεστ. Μια υψηλότερη αναλογία υποδοχέων INSRα-Α προς Β, που προκύπτει από χαμηλότερους υποδοχείς INSRα-Β, είναι σύμφωνη με την εγκεφαλοαγγειακή αντίσταση στην ινσουλίνη που αναφέρεται στην AD.

«Αυτή η μελέτη είναι πολύ εντυπωσιακή γιατί προσδιορίζει τα εγκεφαλικά αγγεία [structure] Ως ένα από τα κύρια σημεία αντίστασης στην ινσουλίνη στον εγκέφαλο σε σύγκριση με το παρέγχυμα του εγκεφάλου σε ασθενείς με Αλτσχάιμερ σε σύγκριση με τους ελέγχους, είπε ο Δρ Χοσεΐν Γιασίν, αναπληρωτής καθηγητής ιατρικής στην Ιατρική Σχολή Keck του Πανεπιστημίου της Νότιας Καλιφόρνια. Οι εργασίες επικεντρώνονται επίσης στο μ.Χ. (Ο Yasin δεν συμμετείχε στην παρούσα μελέτη).

Οι ασθενείς με AD με λιγότερους υποδοχείς INSRα-B στα μικρά αγγεία τους είχαν περισσότερες β-αμυλοειδείς πλάκες και υψηλότερα επίπεδα του ενζύμου διάσπασης της β-θέσης APP στον εγκέφαλο. Ωστόσο, παρατήρησαν οι ερευνητές, το αγγειακό INSRα συσχετίστηκε θετικά με τα επίπεδα των ενζύμων αποικοδόμησης της ινσουλίνης, της νεπριλυσίνης και της P-γλυκοπρωτεΐνης.

«Χρησιμοποιήσαμε έναν συνδυασμό ενδοκαρωτιδικής εγκεφαλικής αιμάτωσης με τριχοειδική εξαγωγή για να διακρίνουμε την ενεργοποίηση των υποδοχέων ινσουλίνης στα μικρά αγγεία έναντι του παρεγχύματος», είπε ο Callon.

Χρησιμοποιώντας ενδοκαρωτιδική έγχυση, οι ερευνητές μέτρησαν τη μεταφορά ινσουλίνης μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και διαπίστωσαν ότι ήταν χαμηλή (λιγότερο από 0,03 μL/g/s). Επιπλέον, η χορήγηση ανταγωνιστών υποδοχέα ινσουλίνης δεν ανέστειλε τη μεταφορά ινσουλίνης μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού. Ωστόσο, η έγχυση ινσουλίνης στην καρωτιδική αρτηρία ενεργοποιεί τους υποδοχείς INSRβ σε μικρά αγγεία μέσω φωσφορυλίωσης.

Σε μοντέλα ποντικών AD (ποντίκια 3xTg-AD), η ενεργοποίηση των υποδοχέων INSRβ σε μικρά αγγεία μειώθηκε κατά την ενδοκαρωτιδική έγχυση ινσουλίνης. Οι υποδοχείς INSRβ στα μικρά αγγεία μειώνονται με την ηλικία και την εξέλιξη της νόσου. Αυτό υποδηλώνει ότι οι νευροπαθολογικοί μηχανισμοί της AD προκαλούν αντίσταση στην ινσουλίνη στο επίπεδο του αιματοεγκεφαλικού φραγμού.

«Τα ευρήματά μας υποδεικνύουν ότι η απώλεια των υποδοχέων ινσουλίνης άλφα-Β στα μικρά αγγεία του εγκεφάλου συμβάλλει στην αντίσταση στην ινσουλίνη στον εγκέφαλο και στη γνωστική έκπτωση σε άτομα με νόσο του Αλτσχάιμερ», δήλωσε ο Colon. Η μεταβολική διαταραχή επιδεινώνει το Αλτσχάιμερ και το Αλτσχάιμερ επιδεινώνει το μεταβολικό πρόβλημα. Είναι ένας φαύλος κύκλος».

«Ο Leclerc et al έδειξαν μια μέτρια σχέση μεταξύ της απώλειας της λειτουργίας των υποδοχέων ινσουλίνης στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και των κλινικών αποτελεσμάτων», είπε ο Yassin. “Αυτό δημιουργεί την προοπτική ότι αυτή η αλλαγή μπορεί να οδηγήσει σε εγκεφαλοαγγειακή δυσλειτουργία. Σημαντικά ερωτήματα σχετικά με το εάν ο διαβήτης τύπου 2 χωρίς παθολογία AD μπορεί να οδηγήσει σε παρόμοιες αλλαγές παρέχουν έναν μηχανισμό για τη συσχέτιση του διαβήτη τύπου 2 με αυξημένο Ο κίνδυνος AD παραμένει.

Οι μελλοντικές μελέτες του Colon θα επικεντρωθούν στην καλύτερη κατανόηση των καθοδικών μηχανισμών στα αστροκύτταρα και τους νευρώνες και τον αντίκτυπό τους σε τρέχουσες και μελλοντικές κλινικές δοκιμές.

Leave a Comment