Ένας δημοφιλής στόχος φαρμάκου στα κύτταρα μπορεί να είναι πιο χρήσιμος

Οι ερευνητές του UC San Diego εντόπισαν μια νέα διαδικασία σηματοδότησης που περιλαμβάνει υποδοχείς συζευγμένους με πρωτεΐνη G (GPCRs), έναν κυτταρικό στόχο που ήδη εκμεταλλεύονται εκατοντάδες διαφορετικά φάρμακα. Αυτή η ανακάλυψη, που δημοσιεύτηκε στο τεύχος του Nature στις 26 Οκτωβρίου 2022, ανοίγει τη δυνατότητα νέων θεραπειών, συμπεριλαμβανομένων των διαφόρων τύπων καρκίνου.

Οι GPCR είναι η μεγαλύτερη και πιο ποικιλόμορφη ομάδα μεμβρανικών υποδοχέων σε ευκαρυώτες – κύτταρα που περιέχουν πυρήνα και άλλα οργανίδια. Βρίσκονται στην επιφάνεια του κυττάρου, λειτουργούν ως εισερχόμενα για μηνύματα που φτάνουν με τη μορφή σακχάρων, πρωτεϊνών, λιπιδίων και πεπτιδίων και παίζουν μυριάδες ρόλους στις λειτουργίες του σώματος, συμπεριλαμβανομένης της ουσιαστικής ρύθμισης της επικοινωνίας μεταξύ των κυττάρων.

Ως αποτέλεσμα, με τη συνεχιζόμενη έρευνα για τις δυνατότητές τους στη ρύθμιση παθήσεων όπως ο διαβήτης, η παχυσαρκία και η νόσος Alzheimer, έχουν γίνει σημαντικός θεραπευτικός στόχος για τη θεραπεία όλων, από την υψηλή αρτηριακή πίεση μέχρι το άσθμα και την παλινδρόμηση οξέος. Υπολογίζεται ότι πάνω από το ένα τρίτο όλων των τρεχόντων εγκεκριμένων από τον FDA φαρμάκων στοχεύουν ένα ή περισσότερα μέλη της οικογένειας GPCR.

«Πιστεύουμε ότι αυτά τα νέα ευρήματα μπορεί να αλλάξουν το μοντέλο του σχολικού βιβλίου της σηματοδότησης με τη μεσολάβηση GPCR», δήλωσε ο επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης, Δρ. Jin Zhang, καθηγητής φαρμακολογίας στην Ιατρική Σχολή Cal San Diego, καθηγητής χημείας και βιοχημείας και καθηγητής βιομηχανικής. στο UC San Diego. . San Diego Jacobs of Engineering, “και αυτό θα μπορούσε να έχει βαθιές επιπτώσεις στη μελλοντική ανάπτυξη φαρμάκων.”

Η συμβατική άποψη των GPCR είναι ότι κάθονται στην κυτταρική μεμβράνη, όπου ενεργοποιούν διάφορες αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένου ενός ενζύμου που ονομάζεται εξωκυτταρική κινάση ρυθμιζόμενη με σήμα (ERK), το οποίο ενεργοποιεί έναν καταρράκτη σημάτων για τον έλεγχο της ανάπτυξης και τονώνει την κυτταρική επιβίωση.

Αλλά η ομάδα του Zhang διαπίστωσε ότι ουσιαστικά δεν υπήρχε σήμα ERK στην πλασματική μεμβράνη του κυττάρου. Αντίθετα, η σηματοδότηση ERK με τη μεσολάβηση GPCR προέρχεται από ενδοσώματα—οργανίδια μέσα στο κύτταρο που βοηθούν στην ταξινόμηση και παράδοση υλικών από την επιφάνεια σε εσωτερικούς προορισμούς ή βοηθούν στην υποβάθμιση, την ανακύκλωση και την εξαγωγή περιττών υλικών. Οι GPCRs μεταφέρονται μέσω των ενδοσωμάτων.

Η σηματοδότηση ERK ρυθμίζει τη μεταγραφή ενός αριθμού γονιδίων που εμπλέκονται στον έλεγχο της κυτταρικής ανάπτυξης. Η απορρύθμιση της σηματοδότησης ERK εμπλέκεται σε αρκετές παθολογίες, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου. Ως εκ τούτου, η θεραπευτική παρέμβαση που στοχεύει τα μέλη της οδού σηματοδότησης ERK είναι μια σημαντική προσπάθεια μεταξύ των ερευνητών του καρκίνου.

Παρά τους ισχυρούς ρυθμιστικούς ρόλους αυτών των υποδοχέων στη σηματοδότηση που σχετίζεται με το ERK, ο μηχανισμός που κρύβεται πίσω από την ρυθμιζόμενη με GPCR ενεργοποίηση ERK ήταν για καιρό ένα μυστήριο.

«Βρήκαμε ότι η σηματοδότηση ERK με τη μεσολάβηση GPCR, μετά την ενεργοποίηση στα ενδοσώματα, διαδίδεται στον πυρήνα, όπου ενεργοποιεί γονίδια σημαντικά για τον έλεγχο της κυτταρικής ανάπτυξης», λέει ο Zhang. «Δεδομένης της στενότερης εγγύτητας μεταξύ των ενδοσωμάτων και του πυρήνα σε σύγκριση με την πλασματική μεμβράνη και τον πυρήνα, ίσως τα κύτταρα να επωφεληθούν από την τρισδιάστατη χωρική οργάνωση των οργανιδίων και να χρησιμοποιήσουν μια «σύντομη τομή» για αποτελεσματική σηματοδότηση υποδοχέα».

Τα ευρήματα αμφισβητούν το παράδειγμα ότι τα ρυθμιζόμενα με GPCR σήματα ERK προέρχονται από την επιφάνεια του κυττάρου. Σύμφωνα με τους συγγραφείς, εκτός από τις πρόσφατες μελέτες που δείχνουν ότι οι ενεργοποιημένοι υποδοχείς είναι ενδοκυτταρικοί, τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η σηματοδότηση ERK με τη μεσολάβηση GPCR προέρχεται από ενδοσώματα που εμπλέκουν ορμονοδεσμευμένους και ενεργοποιημένους υποδοχείς.

Προηγούμενα μοντέλα σχολικών βιβλίων υποδηλώνουν ότι οι GPCR μπορούν να σηματοδοτήσουν μέσω δύο διαφορετικών κατηγοριών μορίων: τις πρωτεΐνες G και τις ρεστίνες. Οι αρρεστίνες είναι ενδοκυτταρικές πρωτεΐνες που εμπλέκονται στον τερματισμό της σηματοδότησης της πλασματικής μεμβράνης. Έχει αποδειχθεί ότι παίζουν σημαντικό ρόλο στη σηματοδότηση ERK, αλλά θεωρήθηκε ότι λειτουργούν ως ικριώματα για την ενεργοποίηση του ERK.

Νέα έρευνα αποκαλύπτει περισσότερη ποικιλομορφία στον τρόπο με τον οποίο οι GPCR σηματοδοτούν κατάντη.

“Τα δεδομένα μας υποστηρίζουν σθεναρά τη συμμετοχή της αρεστίνης στην ενεργοποίηση του ERK, αλλά μέσω της ικανότητάς της να βοηθά στην εσωτερίκευση των υποδοχέων και όχι ως ικρίωμα για το ERK όπως πιστεύαμε προηγουμένως”, δήλωσε ο Roger Sunahara, PhD, καθηγητής φαρμακολογίας στο UC San Diego. ” φάρμακο.

Ο Zhang πρόσθεσε ότι η νέα εργασία δείχνει ότι οι αρεστίνες και οι πρωτεΐνες G συνεργάζονται για να ενεργοποιήσουν το ERK στα ενδοσώματα, με τις αρεστίνες να συνοδεύουν υποδοχείς στα ενδοσώματα και τις πρωτεΐνες G να στρατολογούν τον μηχανισμό ενεργοποίησης του ERK.

«Δεδομένου του μεγάλου αριθμού GPCR που εμπλέκονται στη μεταγωγή διαφόρων κυτταρικών μηνυμάτων για τη ρύθμιση των λειτουργιών του σώματος, υπάρχουν ευρείες επιπτώσεις για τη βασική και μεταφραστική επιστήμη», λέει ο Zhang.

Μια άμεση συνέπεια είναι η πιθανή γενικότητα του προτεινόμενου μοντέλου, η οποία θα πρέπει να διερευνηθεί πέρα ​​από τους λίγους υποδοχείς που μελετήσαμε σε αυτήν την εργασία. Όσον αφορά τον μεταφραστικό αντίκτυπο, η ανάπτυξη φαρμάκων GPCR έχει επηρεαστεί από έννοιες όπως η «προκατειλημμένη σηματοδότηση», με τα φάρμακα να ενεργοποιούν κατά προτίμηση τις πρωτεΐνες G ή τις ρεστίνες. Η ανακάλυψη ότι ορισμένοι υποδοχείς απαιτούν τη συνεργασία αρεστινών και πρωτεϊνών G για την ενεργοποίηση του ERK αναμένεται να αλλάξει τον τρόπο με τον οποίο αναπτύσσονται τα φάρμακα GPCR.

J. «Πολλοί τύποι καρκίνου περιέχουν μεταλλάξεις σε πρωτεΐνες G που συμβάλλουν στην ανάπτυξη καρκίνου», δήλωσε ο Silvio Gutkind, PhD, διακεκριμένος καθηγητής και πρόεδρος του Τμήματος Φαρμακολογίας στο UC San Diego School of Medicine και συνδιευθυντής των βασικών επιστημών στο Hanna and San. Diego School of Medicine. αργό Mark Gleiberman Head and Neck Cancer Center στο UC San Diego Moores Cancer Center.

Πολλοί όγκοι περιέχουν επίμονα ενεργές πρωτεΐνες G και GPCR, συμπεριλαμβανομένων των καρκίνων του παχέος εντέρου, του παγκρέατος και της σκωληκοειδούς απόφυσης. Τα νέα ευρήματα μπορούν τώρα να χρησιμοποιηθούν για την ανάπτυξη νέων θεραπευτικών στρατηγικών για την πρόληψη και τη θεραπεία αυτών των ανθρώπινων κακοηθειών.

Συν-συγγραφείς είναι οι: Yonghoon Kwon, Sohum Mehta, Mary Clark, Geneva Walters, Yanghao Zhong και Ha Neul Lee, όλοι στο UC San Diego.

/ Δημόσια έκδοση. Αυτό το υλικό από τον αρχικό οργανισμό/συγγραφέα μπορεί να είναι ad hoc, επεξεργασμένο για λόγους σαφήνειας, στυλ και έκτασης. Οι απόψεις και οι απόψεις που εκφράζονται είναι αυτές των συγγραφέων. Δείτε αναλυτικά εδώ.

Leave a Comment